Nachhaltige Blutzuckerkontrolle mit Rosiglitazon

Die APOPT(A Diabetes Outcomes Progression Trial)-Studie stellt in gewisser Hinsicht einen Nachtrag zur Studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dar. Denn in dieser Langzeitstudie, deren Ergebnisse 1998 publiziert wurden, wurden alle bis dahin verfügbaren antidiabetischen Therapien auf ihre langfristige Wirksamkeit hin getestet. Die Glitazone jedoch wurden erst später eingeführt.

In der ADOPT-Studie wurde nun Rosiglitazon als initiale Monotherapie bei frisch diagnostizierten und deshalb noch nicht vorbehandelten Typ-2-Diabetikern gegenüber dem Sulfonylharnstoff Glibenclamid und gegenüber Metformin getestet. Zum Einsatz kamen maximal 4 mg Rosiglitazon, 1000 mg Metformin oder 7,5 mg Glibenclamid jeweils zweimal täglich über einen Behandlungszeitraum von vier bis sechs Jahren bei jeweils rund 1450 Patienten. Als primärer Studienendpunkt wurde das Versagen der Monotherapie gewählt. Dies sollte bei wiederholten Nüchternblutzuckerwerten über 180 mg/dl (10 mmol/l) nach mindestens sechswöchiger maximal verträglicher Dosierung der Fall sein. Als sekundäre Studienparameter waren Nüchternwerte unter 140 mg/dl (7,8 mmol/l) und HbA_1c -Werte unter 7% von Interesse.

Monotherapieversagen unter Glibenclamid häufig,
unter Rosiglitazon seltener

Sowohl hinsichtlich des primären als auch des sekundären Outcomes schnitt Rosiglitazon signifikant besser ab als die Vergleichstherapien. So kam es nach fünfjähriger Monotherapie mit dem Sulfonylharnstoff in 34% aller Fälle zum Therapieversagen. Unter Metformin blieben 21% nicht mehr am Ball. Unter Rosiglitazon hingegen schafften es nur 15% nicht mehr, unter der Nüchtern-Blutzuckergrenze von 180 mg/dl zu bleiben. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich für die strengere Nüchtern-Grenze von 140 mg/dl. Besonders aufschlussreich war der Verlauf der Nüchtern-Blutzuckerkurven über die gesamte Beobachtungszeit. Denn hier imponierte der Sulfonylharnstoff anfangs durch eine überlegene Glucosesenkung. Dieser Vorteil musste aber gegenüber Rosiglitazon bereits im ersten Behandlungsjahr aufgegeben werden, gegenüber Metformin Anfang des zweiten Jahres.

Fünf Jahre lang stabile HbA_1c -Werte unter 7%

Diese Ergebnisse schlugen sich natürlich auch im HbA_1c nieder. Der Durchschnitts-HbA_1c -Wert von 7,4% zu Studienbeginn konnte am nachhaltigsten in der Rosiglitazongruppe gesenkt werden. Der durchschnittliche HbA_1c blieb unter dem Thiazolidindion während der gesamten Beobachtungszeit von 60 Monaten unter 7%. Unter dieser Schwelle blieben die Patienten unter Metformin im Schnitt für 45 Monate und unter Glibenclamid lediglich für 33 Monate. Als Hauptgründe für den fortschreitenden Verlust der Blutzuckerkontrolle gelten eine mit der Zeit zunehmende Insulinresistenz und die abnehmende Funktion der Betazelle. Beide Faktoren der Diabetes-Progression waren in ADOPT unter Rosiglitazon weniger ausgeprägt als unter den Vergleichstherapien. Der Verlust an Beta-Zellfunktion betrug unter Rosiglitazon 2% pro Jahr, unter Metformin 3% und unter Glibenclamid 6%. Der jährliche HbA_1c -Anstieg verhielt sich folgerichtig spiegelbildlich: 0,07% unter Rosiglitazon, 0,14% unter Metformin und 0,24% unter dem Sulfonylharnstoff. Eine Subgruppen-Analyse zeigte, dass von der Nachhaltigkeit der Rosiglitazon-Therapie besonders ältere Patienten über 50 Jahren und Adipöse mit einem Bauchumfang über 110 cm profitieren.

Gewichtszunahme – aber Stoffwechselneutralität

Als einziger Wermutstropfen hinsichtlich der überragenden Resultate für Rosiglitazon blieb die überdurchschnittliche Gewichtszunahme der Patienten. Gegenüber Metformin betrug diese immerhin fast 7 kg über den gesamten Beobachtungszeitraum. Diese große Differenz war etwa zu einem Drittel auf den bekannten positiven Effekt von Metformin zurückzuführen, der insbesondere bei adipösen Typ-2-Diabetikern das Übergewicht etwas abschmelzen lässt. Aber auch gegenüber Glibenclamid legten die Rosiglitazon-Patienten noch 2,5 kg mehr zu. Beruhigend ist allerdings die Tatsache, dass das Gewicht stoffwechselneutral zu sein scheint, da das Verhältnis von Taille- zu Hüftumfang nicht schlechter geworden ist als unter den Vergleichstherapien. Und diesem Quotienten wird ja bekanntlich eine hohe prognostische Aussagekraft hinsichtlich des kardiovaskulären Risikos zugesprochen.

Die Verträglichkeit von Rosiglitazon in ADOPT war gut. So war die Abbruchquote unter dem Thiazolidindion nicht höher als unter Metformin (37% vs. 38%) und lag deutlich unter der Glibenclamid-Gruppe (44%). Fälle von Herzinsuffizienz traten unter Rosiglitazon und Metformin mit 0,8% gleich häufig auf. Unter Glibenclamid lag die Quote bei 0,2%. An unerwünschten Ereignissen wurden für Rosiglitazon, Metformin und Glibenclamid folgende Häufigkeiten berichtet. Ödeme: 14,1 vs. 7,1 vs. 8,5%; gastrointestinale Nebenwirkungen: 23 vs. 38,3 vs. 21,9%; Hypoglykämien: 9,8 vs. 11,6 vs. 38,7%.

Martin Wiehl, freier Medizinjournalist