Zulassungserweiterung: Topotecan beim fortgeschrittenen Zervixkarzinom

Die Indikationserweiterung basiert auf den Ergebnissen einer Phase-III-Studie, die eine verbesserte Überlebenswahrscheinlichkeit bei Behandlung mit Topotecan (0,75 mg/m2, Tag 1 bis 3) in Kombination mit Cisplatin (50 mg/m2, Tag 1) im Vergleich zu Cisplatin allein (50 mg/m2) zeigte. Die Studie ergab, dass Topotecan in Kombination mit Cisplatin effektiv bei der Behandlung von Gebärmutterhalskrebs war, der nicht operiert oder mit Strahlentherapie behandelt werden konnte.

Signifikant längeres Gesamtüberleben Die randomisierte, multizentrische Studie wurde konzipiert und durchgeführt von der Gynecologic Oncology Group (GOG) in den USA. An der Studie nahmen Frauen mit messbarem, histologisch gesichertem Stadium IVB, rezidiviertem oder persistentem Zervixkarzinom teil, die sich von den Auswirkungen vorangegangener Operationen, Bestrahlung oder Chemotherapie in Kombination mit Bestrahlung bereits erholt hatten. Die Patientinnen wurden in Gruppen randomisiert: Cisplatin allein (n = 146, 50 mg/m2, alle 21 Tage) bzw. Topotecan plus Cisplatin (n = 147, Topotecan 0,75 mg/m2, Tag 1 bis 3 plus Cisplatin 50 mg/m2, Tag 1, alle 21 Tage). Die Ergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Topotecan plus Cisplatin-Arm. Die mittlere Überlebenszeit für Topotecan plus Cisplatin betrug 9,4 Monate im Gegensatz zu 6,5 Monate bei Cisplatin allein. Die Toxizität der Kombination von Topotecan plus Cisplatin war vorhersagbar und kontrollierbar. Die häufigste dosislimitierende Toxizität war Myelosurppression. Die schwerwiegendsten hämatologischen Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) waren häufiger im Kombinationsarm als im Monotherapiearm mit Cisplatin und beinhalteten Neutropenie (74% vs. 2%), Thrombozytopenie (33% vs. 3%) und infektiös-febrile Neutropenie (19% vs. 8%). Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Fatigue (Lethargie, Unwohlsein, Kraftlosigkeit), Fieber, Schüttelfrost, Schweißausbrüche, gastrointestinale Beschwerden sowie Schmerzen und metabolische Toxizität.

Hemmung der Topoisomerase Topotecan gehört zur Wirkstoffklasse der Topoisomerase-I-Inhibitoren. Die Topoisomerase I ist ein Enzym, das an der DNA-Replikation beteiligt ist, indem es die Torsionsspannung vor der sich vorwärts bewegenden Replikationsgabel löst. Topotecan hemmt die Topoisomerase I, indem es den kovalenten Komplex aus Enzym und der in die beiden Stränge aufgespaltenen DNA stabilisiert. Als Folgeerscheinung der Topoisomerase-I-Hemmung in der Zelle entstehen proteinassoziierte Brüche der DNA-Einzelstränge. Topotecan wurde ursprünglich für die Behandlung von metastasierendem Ovarialkarzinom zugelassen, bei dem die Initial- oder Folgetherapie fehlgeschlagen war. Später wurde der Wirkstoff außerdem für die Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms für Patienten zugelassen, bei denen eine erneute Behandlung mit der First-line-Chemotherapie nicht angezeigt ist. ck