H.-P. HanssenDas "Geheimnis des langen Lebens" &ndas

Es ist weithin bekannt, dass Lebenserwartung und Lebensdauer von Umweltbedingungen, Lebensstil und Ernährung abhängig sind. Epidemiologische Untersuchungen haben dabei einen Zusammenhang zwischen Geschlecht, Rasse, Einkommen, Bildung, physischer Aktivität, Beschäftigung und anderen Faktoren einerseits und der Mortalität andererseits aufgezeigt [1]. Es ist offensichtlich, dass bei –einer solchen Vielzahl von Faktoren nur solche Studien seriös sein können, deren Ergebnisse aus einer großen Anzahl von Individuen einer Population bezogen wurden.

Als ideales Land für derartige Untersuchungen – und für populationsgenetische Studien im Besonderen – gilt Island. Seit der Besiedlung im 9. Jahrhundert haben etwa 1 Millionen Isländer die Insel bewohnt, und genealogische Daten wurden schon sehr frühzeitig gesammelt, sodass nicht nur von den derzeit 270.000 lebenden Bewohnern entsprechende Informationen vorliegen, sondern insgesamt von über 600.000 Personen [2]. Die Auswertung dieser Daten belegt eindeutig, dass Verwandte ersten Grades von langlebigen Individuen (94 Jahre und älter) – verglichen mit einer Kontrollpopulation – mit einer doppelt so hohen Wahrscheinlichkeit ein ebenfalls so hohes Alter erreichen.

Eine amerikanische Studie aus dem Jahr 2003 zeigte darüber hinaus, dass bei einem Vergleich der Geschwister von Personen, die ein Lebensalter von 100 Jahren oder mehr erreicht hatten, mit einer Kontrollgruppe männliche Geschwister 17fach und weibliche achtfach häufiger ebenfalls ein Alter von 100 Jahren oder mehr erreichten [1].

Mögliche Beiträge zur Langlebigkeit

Einen ersten Hinweis auf einen genetisch fixierten Hintergrund von Alterungsprozessen lieferten Laborexperimente mit Fruchtfliegen (Drosophila melanogaster, Abb. 1) in den 80er-Jahren. Im englischen Sprachgebrauch hat sich der Begriff "longevity gene" (etwa "Langlebigkeits-Gen") für solche Gene durchgesetzt, die auf verschiedene Art und Weise dazu beitragen können, die Lebensdauer eines Individuums zu verlängern, aber auch solche, die die Lebens–erwartung möglicherweise verkürzen (s. Kasten).

Klare Ursache-Wirkungs-Prinzipien wird man bei dem komplexen Vorgang der Genexpression jedoch kaum entdecken können; daher ist der Begriff "longevity gene" so zu verstehen, dass das ent–sprechen–de Gen die Lebensdauer in irgendeiner Weise beeinflussen könnte und dies wahrscheinlich auch nur im Zusammenspiel mit anderen genetischen oder sonstigen Faktoren [3].

Studien an Modellorganismen

Die meisten Ergebnisse zur genetischen Prädisposition der Langlebigkeit wurden durch Experimente mit wenigen Organismen gewonnen:

• Saccharomyces cerevisiae, Bäckerhefe,
• Caenorhabditis elegans, ein Fadenwurm (Nematode, Abb. 1), seit den 60er-Jahren ein Modellorganismus zur Untersuchung entwicklungsbiologischer Fragestellungen, zur Erforschung der Apoptose (programmierter Zelltod) und neuerdings auch zur Prüfung von Arzneimitteln, Bioziden und anderen Umweltchemikalien als Biomonitor-Test auf DNA-Ebene (Transkriptions–ebene),
• Drosophila melanogaster, die Fruchtfliege (Abb. 1), das "Haustier" der klassischen Genetik,
• Mus musculus, die Hausmaus, als Säugetier für Rückschlüsse auf den menschlichen Organismus besonders geeignet.

Diese Modellorganismen haben sich für eine Vielzahl von Untersuchungen als besonders geeignet erwiesen, weil sie – anders als die prokaryontischen Bakterien – Eukaryonten sind wie der Mensch und zugleich experimentell relativ leicht zugänglich sind. Der wichtigste Befund im Zusammenhang mit Studien zur Verlängerung der Lebensspanne war, dass die in einem Organismus gefundenen Gen-Varianten auch in anderen Organismen einen lebensverlängernden Effekt zeigten [4]. Es handelt sich also offensichtlich um Gene und Signalwege, die im Laufe der Evolution hoch konserviert und an elementaren Stoffwechsel–wegen beteiligt sind (Tab. 1) [4 – 6].

Oxidativer Stress und DNA-Schäden

Es liegt auf der Hand, dass am Alterungsprozess auch Schäden am genetischen Material selbst beteiligt sein können. Eine andauernde Schädigung der DNA erfolgt durch oxidativen Stress, bedingt durch reaktive Sauerstoffspezies, die permanent durch eine Vielzahl von Stoffwechselvorgängen entstehen. Bis zu einem gewissen Grade können Defekte an der DNA durch Reparatur-Gene behoben werden, doch auch diese Gene selbst können defekt sein. In diesem Zusammenhang haben die Mitochondrien, die "Kraftwerke der Zelle", eine besondere Aufmerksamkeit erfahren. Diese Zellorganellen besitzen eine eigene, ringförmige DNA (mtDNA).

Bestimmte Mutatio–nen führen zu einer verminderten Energieversorgung, was den Alterungsprozess der Zelle fördert (Tab. 1). Derartige Mutationen häufen sich zwar generell mit zunehmendem Alter, aber in einem individuell unterschiedlichen Ausmaß [7].

Hormonelle Regulation

Zunehmend wird die Relevanz einer hormonellen Regulation des Alterungsprozesses diskutiert. Für C. elegans und D. melanogaster, aber auch bei Mäusen konnte gezeigt werden, dass der Insulin-/IGF-1-Signalweg (IGF = insulinähnlicher Wachstumsfaktor) die Lebensdauer deutlich beeinflusst [8, 9]. Mutationen bewirkten eine signifikante Lebensverlängerung, häufig auch eine erhöhte Resistenz gegen oxidativen Stress [4].

Wichtige Gene, die als Modulatoren der Lebensspanne agieren, sind daf-2, daf-16 und ins-7. Der Transkriptionsfaktor DAF-16 aktiviert die Expression von Genen, die für die Synthese z.B. von Stress-Resistenz-Proteinen codieren, hemmt hingegen Gene, die das Altern beschleunigen. Dazu gehört auch das Sig–nalprotein INS-7, das durch Anbindung an den DAF-2-Rezeptor wiederum die Aktivität von DAF-16 blockiert [9]. Als Folge wird zwangsläufig die Expres–sion der entsprechenden "Langlebigkeits-Gene" blockiert (Abb. 2).

Dass der Insulin/IGF-1-Signalweg auch für den Menschen von großer Bedeutung ist, konnte bereits in verschiedenen Studien nachgewiesen werden: Ein Polymorphismus im Promotor des IGF-1-Gens tritt häufiger in langlebigen Individuen als in der Normalbevölkerung auf [10]. Auch das menschliche Wachstumshormon (HGH = human growth hormone) könnte beim Zusammenwirken mit dem IGF-1 eine Bedeutung für die Modulierung von Alterungs–vorgängen haben [8].

Geschlechtsspezifische Unterschiede

In fast allen Industrienationen haben Frauen eine durchschnittliche Lebenserwartung, die etwa 5 Jahre über der von Männern liegt. Betrachtet man die Menschen, die ein Alter von 100 Jahren oder mehr erreichen, so fällt sofort auf, dass über 85% von ihnen Frauen sind; zumeist sind die Männer in diesem Alter aber gesünder. Eine Erklärung ist, dass Frauen resistenter gegenüber lebensbedrohlichen Krankheiten sind als Männer und dass nur Männer mit einer überdurchschnittlich guten Fitness ähnlich widerstandsfähig sind [4].

Ältere Studien mit Modellorganismen hatten gezeigt, dass bestimmte Mutationen im Insulin/IGF-1-Signalweg (s.o.) lediglich die Lebensdauer von Weibchen positiv beeinflussten. Ähnliche Ergebnisse konnten nun auch für den Menschen erhalten werden [11].

Ein Zusammenhang zwischen Lebensdauer, Fruchtbarkeit und einer reduzierten Kalorienzufuhr wird seit langem aus experimentellen Befunden vermutet, ist bislang jedoch nicht eindeutig [12]. In den USA wird daher seit dem Jahre 2002 eine klinische Langzeitstudie zum Einfluss einer kalorienreduzierten Ernährung auf die Lebensdauer durchgeführt [4].

Genetische Prädisposition und beschleunigtes Altern

Es gibt Hinweise darauf, dass Mutationen einen positiven Einfluss auf die Lebenserwartung des Menschen haben können, es sind allerdings auch (meist vererbliche) Mutationen bekannt, die den Alterungsprozess deutlich beschleunigen (Tab. 2). Theoretisch könnte es Tausende von Genen geben, die beim Altern eine Rolle spielen, Hinweise auf entsprechende Erbinformationen gibt es beispielsweise für die Chromosomen 1, 4, 8, 13 und X.

Die in Tabelle 2 genannten Erbkrankheiten haben eine Häufigkeit von etwa 1 auf 60.000 Geburten bis weniger als 1 auf 100.000 Geburten. Die Betroffenen zeigen vielfache Sympto–me vorzeitigen Alterns wie Alopezie oder Ergrauen der Haare, Faltenbildung der Haut, weiches Gewebe, grauer Star, Neigung zu Osteoporose oder Arteriosklerose sowie eine gesteigerte Anfälligkeit für Krebs [13]. Beim Hutchinson-Gilford-Syndrom (Progerie, Abb. 3) zeigen sich die Symptome am dramatischsten; die betroffenen Kinder altern innerhalb weniger Jahre und haben eine durchschnittliche Lebenserwartung von etwa 13 Jahren. Die Krankheiten unterliegen zumeist einem auto–somal rezessiven Erbgang.

Keine Erbkrankheit ist das Down-Syndrom (Trisomie 21), das sich auf Neumutationen zurückführen lässt. Es tritt bei Neugeborenen mit einer Häufigkeit von etwa 1 Promille auf.

Der genetische Beitrag zur Lebenserwartung

Die Schätzungen gehen auseinander:

• Viele Autoren gehen auf Grund von Befunden, die vor allem durch epidemiologische Zwillingsstudien erhalten wurden, davon aus, dass genetische Faktoren an der Lebenserwartung sowohl der Modellorganismen als auch des Menschen nur einen Anteil von weniger als 35% haben [4, 5], während nicht-genetisch bedingte, individuelle Umweltfaktoren mehr als 65% ausmachen.
• Andere Untersuchungen kommen zu dem umgekehrten Ergebnis: Zum Erreichen eines Lebensalters von 100 Jahren und mehr sei zu mehr als 70% die genetische Ausstattung verantwortlich und nur zu 30% die Umwelt oder die Lebensumstände [14].

Entsprechend gehen auch die Meinungen von Wissenschaftlern auseinander, was die Einschätzung der maximalen künftigen Lebensdauer des Menschen betrifft. Es wird erwartet, dass eine genauere Kenntnis der genetischen Komponenten, die die Lebensdauer beeinflussen können, zu neuen Präventiv- und Behandlungsstrategien gegen zahlreiche altersbedingte Erkrankungen führen wird – mit allen sozialen und ökonomi–schen Konsequenzen [15].

Das "Geheimnis des langen Lebens" ist aber damit noch lange nicht entschlüsselt; unsterblich und dabei jung zu bleiben, ist ein uralter Wunsch des Menschen, der sich – trotz aller spannenden neuen Erkenntnisse der Gerontologen zu den genetischen Komponenten des Alterns – vermutlich niemals erfüllen lassen wird.