ZL-Expertentreffen: Genomforschung im Dienste der Therapie

In den vergangenen Dekaden wurden wichtige Methoden der Genomforschung entwickelt. Dr. Anna Eichhorn, humatrix AG, Frankfurt/M., nannte unter anderem die Polymerase-Kettenreaktion, die DNA-Sequenzierung, Hybridisierungsverfahren unter Einsatz der Chip-Technologie, Genexpressionsanalysen, Analysen von Punktmutationen (single nucleotide polymorphisms, SNPs, sprich: Snips) und DNA-Einzelstrang-Konformations-Polymorphismen (single-strand conformation polymorphisms, SSCPs) sowie Heteroduplex-Analysen zur Unterscheidung von Wildtyp-Sequenz und mutierter Sequenz der DNA.

Mithilfe dieser Methoden soll auch das Ziel der Pharmakogenomik unterstützt werden: eine individuelle Pharmakotherapie, bei der sich Auswahl und Dosierung der eingesetzten Medikamente nach den genetischen Besonderheiten des Individuums richten ("Gentest vor dem Rezept").

CYP-Genotypisierung: Wann ist sie sinnvoll?

Bei der Metabolisierung von Arzneistoffen spielt das Cytochrom-P450 (CYP)-System eine entscheidende Rolle. Die CYP-Familie besteht aus vielen Enzymen, deren codierende Gene teilweise Polymorphismen aufweisen. Dies trifft zum Beispiel für CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 zu. Wie Prof. Dr. Uwe Fuhr, Universität Köln, hervorhob, tragen solche Genpolymorphismen zwar zu unterschiedlichen Arzneimittelwirkungen bei, ihre Bedeutung muss jedoch im Kontext mit anderen wichtigen Parametern (z. B. der Pharmakokinetik) betrachtet werden. Eine regelmäßige Genotypisierung hält Fuhr

• bei der Therapie mit Warfarin (wird über CYP2C9 metabolisiert) für sinnvoll und
• bei einigen Antidepressiva und Protonenpumpen-Inhibitoren für bedingt sinnvoll.

Des Weiteren kann bei Therapieversagen oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Substanzen, die überwiegend von CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 abgebaut werden, eine Genotypisierung zur Abklärung der Probleme beitragen.
 

Ein Beispiel aus der Praxis: der AmpliChip

Maßgeschneiderter Pharmakotherapien, bei denen die genetische Ausstattung des Patienten berücksichtigt wird, sind sicherer und effektiver. Ein Hilfsmittel auf diesem Weg ist der AmpliChip CYP450 Test (Roche Diagnostics). Wie Dr. Andreas Görtz, Roche Diagnostics Mannheim, erläuterte, können mit diesem Test die Genotypen von CYP2D6 und CYP2C19 bestimmt und in vier Metabolisierungsgeschwindigkeiten (langsam, eingeschränkt, extensiv, ultra-schnell) eingeteilt werden. Dazu wird aus einer geringen Menge Blut die DNA des Patienten extrahiert, und über eine Polymerase-Kettenreaktion werden die CYP2C19- und CYP2D6-Gene amplifiziert. Anschließend erfolgt eine Hybridisierung der Patienten-DNA mit dem AmpliChip, und in einem weiteren Schritt wird das Hybridisierungsmuster mit einem Laserscan analysiert. Nach acht Stunden liegt das Ergebnis vor.

Für ein Viertel der Arzneimittel relevant

Mithilfe des AmpliChips wird der individuelle Metabolisierungsstatus für alle Arzneistoffe, die durch CYP2D6 und CYP2C19 metabolisiert werden, bestimmt. Das sind rund 25% aller verschreibungspflichtigen Arzneimittel, darunter einige Betablocker, häufig eingesetzte Antidepressiva, Neuroleptika und Protonenpumpenhemmer.