Arzneimittelsicherheit

Illegaler Arzneistoffhandel – Antibiotika und Tranquillanzien für die Massentierhaltung

Von Haribert Schludi und Bernhard Ruhland | Zwischen 1996 und 2003 erwarb und vertrieb ein 63-jähriger deutscher Staatsangehöriger über verschiedene Tarnfirmen in Tschechien, der Slowakei und Deutschland Anabolika, Antibiotika, Betäubungsmittel und sonstige Arzneistoffe zu einem Gesamteinkaufspreis von rund 600.000 Euro. Die illegal in Verkehr gebrachten Arzneistoffe und Arzneimittel wurden größtenteils in der Rinder- und Schweinemast eingesetzt, obwohl sie in der EU einem strikten Anwendungsverbot bei lebensmittelliefernden Tieren unterliegen. Wegen Verstößen gegen das Arzneimittelgesetz, das Betäubungsmittelgesetz und das Strafgesetzbuch in mehr als 90 Fällen wurde die genannte Person am 25. März 2004 vor dem Landgericht München II zu einer Gesamtfreiheitsstrafe von 5 Jahren verurteilt; das Urteil ist rechtskräftig [1 – 8]. Dieser Fall zeigt, dass die Problematik des illegalen Arzneistoff- und Arzneimittelhandels weiterhin sehr aktuell ist.

Der Verurteilte vertrieb sowohl Fertigarzneimittel als auch unkonfektionierte Arzneistoffe, die unter anderem aus China, Korea, Mexiko, Südafrika und den USA, aber auch direkt von deutschen Firmen stammten. Sein Hauptkunde war ein italienischer Tierarzt, der in ganz Europa mehr als 1,5 Millionen Rinder und rund 100.000 Renn- und Arbeitspferde "betreut" haben soll und gegen den derzeit in Italien u.a. wegen organisierter Kriminalität ermittelt wird.

Sichergestellte Waren

Im Rahmen des Ermittlungsverfahrens gegen den Verurteilten wurden in einem Anwesen in Oberbayern 15 Fässer zu je 25 kg sichergestellt:

sieben Fässer mit der Bezeichnung "Dimetridazole",
vier Fässer mit der Bezeichnung "Isoniazid",
drei Fässer mit der Bezeichnung "Acidum arsanilicum" und
ein Fass ohne Bezeichnung.

Sechs Säcke Futtermittel mit der Bezeichnung "Master milk 10", die der Verurteilte in Österreich lagerte, wurden dort sichergestellt.

Die beschlagnahmten Waren wurden dem Bayerischen Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit zur Untersuchung und Begutachtung vorgelegt. Es fand heraus, dass der Inhalt der beschrifteten Fässer mit der Deklaration übereinstimmte, dass es sich also um die Antiinfektiva Dimetridazol, Arsanilsäure und Isoniazid handelte [9 –11]. Bei dem Arzneistoff in der Tonne ohne Beschriftung handelte es sich um Diazepam, das dem Betäubungsmittelgesetz unterliegt. Später ergaben die Ermittlungen, dass der Verurteilte es unter Benutzung von gefälschten Zollstempeln aus China über Holland in die EU importiert hatte.

Analysemethoden

Für die Untersuchung der sichergestellten Waren wurden die gängigen chromatographischen Analysentechniken eingesetzt: Dünnschichtchromatographie (DC), Gaschromatographie (GC) und Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) mit Diodenarraydetektion (DAD), ferner die Fourier-Transform-IR-Spektrometrie (FTIR). Um die Identität abzusichern, wurden die Schmelzpunkte überprüft sowie im Fall des Diazepams auch die GC/MS-Kopplung angewandt.

HPLC-Methoden: HPLC-System der Fa. Merck: Pumpe L-7100; Diodenarraydetektor L-7455; Autosampler L-7200; HPLC-System-Manager D-7000.

Bestimmung von Diazepam: Trennsäule: LiChrospher 100 RP-18; 5 µm; 250 mm x 4 mm Mobile Phase: Methanol/Wasser = 65/35 (V/V) Flussrate: 1 ml/min; Injektionsvolumen: 20 µl Detektion: DAD, 230 nm

Bestimmung von Dimetridazol: Trennsäule: LiChrospher 100 RP-18e; 5 µm; 250 mm x 4 mm Mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 20/80 (V/V) Flussrate: 1 ml/min; Injektionsvolumen: 20 µl Detektion: DAD, 318 nm

Bestimmung von Isoniazid: Trennsäule: LiChrospher 60 RP Select B; 5 µm; 250 mm x 4 mm Mobile Phase: Methanol/Puffer (0,05 M Kaliumdihydrogenphosphat-Lsg., pH 7,3) = 30/70 (V/V) Flussrate: 1 ml/min; Injektionsvolumen: 20 µl Detektion: DAD, 268 nm

Bestimmung von Arsanilsäure: Trennsäule: Nucleosil 100 C18; 5 µm; 250 mm x 4 mm Mobile Phase: 1%ige Essigsäure Flussrate: 1 ml/min; Injektionsvolumen: 20 µl Detektion: DAD, 255 nm

GC/MS-Kopplung: GC/MS-System der Fa. Thermo-Finnigan Trace MS GC-Bedingungen: Trägergas: Helium; Injektor: 220 °C; Injektion: splitless; Injektionsvolumen: 1µl; Fluss: 1,2 ml/min Transferlinie: 280 °C Trennkapillare: Fa. J&W, DB-5MS, 30 m x 0,25 mm I.D., fused silica, Filmdicke: 0,25 µm

Temperaturprogramm: 1 min bei 175 °C, 175 – 300 °C mit 10 °C/min, 10 min bei 300 °C

MS-Bedingungen: EI-mode, Scan-mode: m/e 35 – 500 Ionenquellentemperatur: 220 °C Fourier-Transform-IR-Spektrometrie: Gerät Vector 22 der Fa. Bruker

Schmelzpunktbestimmung: Gerät Apotec der Fa. Kleinfeld Labortechnik

Rechtliche Aspekte der sichergestellten Wirkstoffe

Arzneimittelgesetz: Diazepam, Dimetridazol, Isoniazid und Arsanilsäure sind in Deutschland verschreibungspflichtig (§ 48 AMG in Verbindung mit der Verordnung über verschreibungspflichtige Arzneimittel).
Betäubungsmittelgesetz (BtMG): Bei Diazepam handelt es sich um ein verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel, aufgelistet in Anlage III BtMG. Die Erlaubnis und die Pflichten im Verkehr mit Betäubungsmitteln werden im zweiten und dritten Abschnitt des BtMG sowie in der BtM-Außenhandelsverordnung, der BtM-Binnenhandelsverordnung und der BtM-Verschreibungsverordnung geregelt.
Verordnung EWG/2377/90: In den Mitgliedstaaten der EU ist die Anwendung von Dimetridazol bei Tieren, die der Lebensmittelgewinnung dienen, seit dem 24. September 1995 verboten (Artikel 5 in Verbindung mit Anhang 4). Dieses Verbot ist durch § 95 Abs. 1 Nr. 11 AMG strafbewehrt.
Zulassung: Es gibt derzeit in Deutschland keine zugelassenen Tierarzneimittel mit Arsanilsäure, mit Diazepam oder mit Isoniazid und zwei zugelassene Tierarzneimittel mit Dimetridazol zur Anwendung an Brieftauben [46].

Rückblick: Arzneimittelskandale in der Massentierhaltung

Zunehmender Konkurrenzdruck während der letzten Jahrzehnte führte in der Landwirtschaft zur Massentierhaltung. Parallel dazu nahm der Einsatz von Tierarzneimitteln zu, der oft fragwürdig oder sogar illegal ist. Dementsprechend wurden immer wieder Arzneimittelrückstände in Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs festgestellt [12, 13]. Über den illegalen Einsatz von Antibiotika und Hormonen in der Tierproduktion wurde vielfach in den Medien berichtet [30 – 41].

Hormone

Östrogen und androgen wirksame Anabolika steigern die Wachstumsrate bei allen Tieren, bei denen die endogene Hormonproduktion gering ist, so z.B. bei Kälbern [14]. Ende der 70er- und Anfang der 80er-Jahre konnte in der Bundesrepublik Deutschland und in anderen westeuropäischen Ländern der illegale Einsatz des synthetischen Hormons Diethylstilbestrol (DES) in Kälbermastbetrieben analytisch nachgewiesen werden (DES-Hormonskandal). Ein in Deutschland und auch in den Nachbarländern – unter anderem in den Niederlanden, in Belgien und in Italien – sich ausbreitender Nortestosteron-Hormonskandal beschäftigte die Lebensmittelüberwachung bis in die Mitte der 80er-Jahre.

"Alle Beteiligten haben es mit nicht nur sehr leicht gemacht, sondern mich geradezu ermuntert – von A wie Arzneimittelfirmen bis Z wie Zoll."
Der verurteilte Arzneimittelhändler

1989 wurde der illegale Einsatz von Testosteron durch die Rückstandsanalytik aufgedeckt (Testosteron-Hormonskandal). Ferner wurde Kühen das anabol und androgen wirksame Steroidhormon Stanozolol verabreicht.

Betasympathomimetika

Der Arzneistoff Clenbuterol wird therapeutisch als Bronchospasmolytikum bei Atemwegserkrankungen verordnet. Wegen der zusätzlichen anabolen Wirkkomponente in höheren Konzentrationen wurde Clenbuterol aber auch illegal in der Kälbermast eingesetzt, was vor allem seit Ende der 80er-Jahre nachgewiesen wurde (Clenbuterol-Skandal). In einigen Ländern der EU (Spanien, Frankreich, Italien) erlitten mehrere Personen nach dem Verzehr von Leber und Fleisch, die mit Clenbuterolrückständen hoch belastet waren, Vergiftungen. Diese Vorfälle zeigen, dass die Anwendung von Clenbuterol als Anabolikum in der Tiermast ein akutes Verbraucherrisiko darstellen kann [15].

Antibiotika

Antibiotika werden in der Tierernährung nicht nur zur Therapie, sondern auch zur Prophylaxe und zur Steigerung der Milch-, Lege- und Fleischerzeugung eingesetzt, was teilweise legal ist (s. Kasten "Antibiotikaresistenzen"). Andererseits unterliegen bestimmte Antibiotika, die als Humanarzneimittel zugelassen sind, einem strikten Anwendungsverbot bei lebensmittelliefernden Tieren; dies trifft für die oben genannte Substanz Isoniazid zu. Die Anwendung von "Hofmischungen" unterschiedlichster Antibiotika löste im Jahr 2001 in Deutschland den Schweinemast-Skandal aus.

Antibiotikaresistenzen nehmen zu

Antibiotika üben auf die Mikroorganismen einen Selektionsdruck aus, der zu Resistenzen führt. Infektionen mit resistenten Keimen nehmen weltweit zu und bilden ein erhebliches Problem für die Gesundheit von Mensch und Tier. Besorgnis erregend ist vor allem die Entwicklung mehrfach resistenter Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken, weil sie Erreger von schweren, lebensbedrohlichen Erkrankungen sind. Deshalb sollte der Einsatz von Antibiotika möglichst restriktiv gehandhabt werden [16 – 27]. Dies betrifft nicht nur die illegale Anwendung, die in jedem Fall zu verurteilen ist, sondern auch die legale Anwendung.

Bestimmte Antibiotika, die nicht in der Humanmedizin eingesetzt werden, sind in der EU als Zusatzstoffe für Futtermittel zugelassen und werden als Leistungsförderer in der Tierhaltung verwendet. Ihre Anzahl wurde in den letzten Jahren schrittweise reduziert (z. B. 1995 Verbot von Dimetridazol). Derzeit sind nur noch vier Substanzen erlaubt, deren Einsatz jedoch voraussichtlich bis zum Jahr 2006 EU-weit enden soll [47].

Auch der therapeutische Einsatz von Antibiotika in der Tierhaltung kann problematisch sein. Oft geben Tierärzte die Antibiotika an die Tierhalter ab, ohne die erkrankten Tiere zuvor untersucht zu haben. In den wenigsten Fällen wird vor der Antibiotikagabe ein Antibiogramm erstellt, um die Erregersensitivität abzuklären.

Übrigens wird in Dänemark bereits seit mehreren Jahren versucht, so weit wie möglich auf Antibiotika in der Tiermast zu verzichten. Mit einer Optimierung der Fütterungsstrategie, der Haltungsbedingungen und der Hygiene praktiziert man dort inzwischen eine Alternative [28, 29].

Zusammenfassende Bewertung

Unserer Arzneimittelsicherheit droht von mehreren Seiten Gefahr [42, 43], so auch von kriminellen Händlern. Tierärzte und Tierhalter gehen unseres Erachtens ein unverhältnismäßig hohes Risiko ein, wenn sie Arzneistoffe und Tierarzneimittel nicht vom pharmazeutischen Unternehmer oder in Apotheken [44, 45], sondern aus dubiosen Quellen beziehen. Präparate, die auf dem Schwarzmarkt erworben werden, bergen ein großes Gefahrenpotenzial in sich, weil ihre Herkunft und pharmazeutische Qualität unbekannt sind. Der Anwender solcher Präparate setzt seine Tiere folglich unvorhersehbaren Gefahren aus. Aufgrund möglicher Rückstände illegal angewandter Arzneistoffe in Lebensmitteln tierischer Herkunft ist auch eine gesundheitliche Gefährdung der Verbraucher nicht ausgeschlossen.

_{Danksagung: Wir danken Frau Christina Breiner und Frau Rosalia Spirkl für die sorgfältige Durchführung der analytischen Arbeiten, Frau Helga Redl für die Fourier-Transform-IR-Spektrometrie und Herrn Dr. Dieter Jahr für die GC/MS-Analytik.}

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