S. WasielewskiEntzündliche Gelenkerkrankungen und i

An Gelenken und an der Wirbelsäule tritt eine Vielzahl von Erkrankungen auf. Prof. Dr. Michael Hammer von der Klinik für Rheumatologie des St. Josef-Stifts in Sendenhorst schlug eine Einteilung nach der Ursache vor. Er unterschied Erkrankungen durch

• Stoffwechselstörungen,
• Entzündungen,
• Degeneration,
• Überbelastung (funktionell).

Die häufigste rheumatologische Erkrankung überhaupt ist die degenerative Krankheit Arthrose, die zum Beispiel an Finger-, Hüft-, Knie- und Großzehengrundgelenken auftreten kann.

Männerkrankheit Gicht

Die wichtigste Stoffwechsel-bedingte Gelenkerkrankung ist die Gicht, die durchh überhöhte Harnsäure-Spiegel verursacht wird. Bei 60% der Patienten tritt als erster Gichtanfall plötzlich eine schmerzhafte Entzündung im Großzehen-Grundgelenk, ein so genanntes Podagra, auf. Manche Patienten können dann selbst die Bettdecke über dem Fuß nicht mehr ertragen.

Gicht betrifft überwiegend Männer; die Anfälle können durch Alkoholexzesse und übermäßigen Fleischgenuss ausgelöst werden. Akute Gichtanfälle werden mit Colchicin und nichtsteroidalen Antirheumatika behandelt. Durch Absenken der Harnsäure-Werte lässt sich eine chronische Gicht mit Gelenkzerstörung und Gichtknoten vermeiden.

Pathogenese mit und ohne Bakterien

Bei den (im engeren Sinne) entzündlichen Gelenkerkrankungen unterscheidet man Arthritiden, bei denen Bakterien im Gelenk

• nachweisbar sind: septisch-eitrige Arthritis;
• nicht nachweisbar sind, aber trotzdem eine pathogenetische Rolle spielen: reaktive Arthritiden und Lyme-Arthritis (so genannte Erreger-angestoßene Erkrankungen);
• nicht nachweisbar sind und vermutlich auch keine pathogenetische Rolle spielen; als Ursache wird eine Dysregulation des Immunsystems angenommen: rheumatoide Arthritis.

Die septisch-eitrige Arthritis äußert sich typischerweise durch Fieber, starke Schmerzen, Rötung, Überwärmung, Schwellung und Funktionseinschränkung. Manche Patienten, insbesondere solche mit anderen Grunderkrankungen oder Immunsuppression, aber auch Kinder zeigen oft nur eine zunehmende Funktionseinschränkung. Am häufigsten ist das Kniegelenk betroffen, gefolgt von Hüfte, Sprunggelenken und Schultern.

Bei Verdacht auf eine septisch-eitrige Arthritis muss das Gelenk punktiert werden. Neben einer antibiotischen Behandlung kann es notwendig sein, das Gelenk arthroskopisch zu spülen und zu säubern.

Gelenkentzündung nach Darm- oder Harnröhreninfekten

Reaktive Arthritiden können 2 bis 4 Wochen nach Infektionen im Darm (postenteritisch) oder in der Harnröhre (posturethritisch) auftreten. Postenteritische Gelenkentzündungen werden in Deutschland meist durch Yersinien, Salmonellen oder Campylobacter hervorgerufen, posturethritische durch Chlamydien oder Mykoplasmen.

Reaktive Arthritiden betreffen meist mehrere Gelenke, bevorzugen die unteren Extremitäten und treten asymmetrisch auf. Sie dauern meist 1 bis 3 Monate, können jedoch auch chronifizieren (bis zu ein Drittel). Destruktive Verläufe sind aber selten.

Arthritis nach Zeckenstich

Die Lyme-Arthritis wird durch Borrelien ausgelöst (deshalb auch: Lyme-Borreliose), die durch Zecken übertragen werden. Die Nymphen sind zu etwa 10%, adulte Zecken zu etwa 20% mit Borrelien infiziert, in Endemiegebieten auch bis zu 40%.

Die wichtigste Maßnahme zum Schutz vor einer Lyme-Borreliose ist die "Zeckenschau": Im Sommer und Herbst sollte der Körper jeden Abend nach Zecken abgesucht werden. Bei Kindern wandern Zecken von den Beinen bis zum Kopf, bei Erwachsenen bis zum Bauch (auch After und Genitalregion untersuchen!).

Eine Zecke entfernt man folgendermaßen: Man greift sie mit einer feinen Pinzette oder Zeckenzange nah am Kopf und zieht sie langsam heraus.

Ein Zeckenstich ist noch kein Grund für eine antibiotische Behandlung: Nur nach 1 bis 3% der Zeckenstiche kommt es zur Borreliose, denn längst nicht alle Zecken sind mit Borrelien infiziert, und erst eine 8 bis 12 Stunden dauernde Blutmahlzeit reicht für die Übertragung auf den Menschen aus.

Die Diagnose einer Lyme-Arthritis wird überwiegend anhand von Anamnese und klinischem Bild gestellt. Etwa 40% der Patienten entwickeln Tage bis Wochen nach der Infektion eine sich kreisförmig ausbreitende Hautrötung (Erythema chronicum migrans). Serologische Untersuchungen stehen bei der Diagnose erst an zweiter Stelle und sind in der Verlaufskontrolle überflüssig, weil die Antikörper nach erfolgreicher Behandlung jahrelang im Blut bleiben können.

Die Lyme-Arthritis wird bevorzugt mit Ceftriaxon (2 g täglich; 2 bis 3 Wochen lang) behandelt. Es dauert oft 1 bis 2 Monate, bis die Arthritis abklingt. Bei anhaltenden Beschwerden kann eine zweite, eventuell andere antibiotische Therapie, später eine Glucocorticoid-Gabe ins Gelenk, eine Verödungsbehandlung und als letzte Maßnahme eine operative Entfernung der Gelenkschleimhaut (Synovia) erwogen werden.

Rheumatoide Arthritis

An rheumatoider Arthritis (chronischer Polyarthritis) erkranken dreimal mehr Frauen als Männer: jährlich 20 bis 70 Frauen und 10 bis 20 Männer pro 100 000. Weltweit leiden zwischen 0,5 und 1% der Bevölkerung daran. Typische Symptome einer frühen rheumatoiden Arthritis sind

• Gelenkschmerzen und -steifigkeit am Morgen und nach Ruhepausen,
• geschwollene Gelenke, ebenfalls morgens betont,
• Entzündung der Gelenkschleimhäute,
• Häufig ein allgemeines Krankheitsgefühl ("grippal").

Die rheumatoide Arthritis ist eine schwere chronische Erkrankung. Bereits drei Jahre nach der Diagnose ist jeder dritte bis vierte Patient frühberentet, nach acht bis zehn Jahren mindestens jeder zweite. Die Lebenserwartung ist verkürzt, weil die Patienten entzündungsbedingt eine beschleunigte Thrombogenese und daher ein erhöhtes Herzinfarktrisiko aufweisen.

Wie aktiv ist die Krankheit?

Die Krankheitsaktivität bei rheumatoider Arthritis lässt sich mit dem Disease Activity Score DAS28 erfassen. In diesen Punktwert zwischen 0 und 10 gehen Druckschmerz und Schwellung an 28 Gelenken, die Globaleinschätzung des Patienten und die Blutsenkungsgeschwindigkeit ein. Punktwerte über 5 geben eine hohe Aktivität wieder.

Die Funktionskapazität ("Was schafft der Patient noch?") wird mit dem Health Assessment Questionnaire (HAQ), in Deutschland auch mit dem Funktionsfragebogen Hannover abgefragt. Eine ungünstige Prognose haben Patienten mit

• hoher Blutsenkungsgeschwindigkeit,
• positivem Rheumafaktor,
• vielen betroffenen Gelenken,
• frühzeitiger Behinderung,
• Gelenkzerstörung im Röntgenbild.

Frühzeitig mit Basistherapeutika behandeln

Die rheumatoide Arthritis sollte bereits in frühen Stadien behandelt werden, wenn noch keine Gelenkerosion vorhanden ist, forderte Prof. Dr. Matthias Schneider von der Universität Düsseldorf (Leiter der Rheumatologie an der Klinik für Nephrologie und Rheumatologie). owohl Entzündungsstärke als auch Entzündungsdauer tragen zur Gelenkzerstörung bei. Es genügt nicht, die Krankheitsaktivität etwas zu reduzieren und die Blutsenkung niedrig zu halten ("schwelende Entzündung"). Der Krankheitsprozess muss komplett unterdrückt werden, damit die Gelenkzerstörung nicht fortschreitet.

Basistherapeutika – disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) – können den Krankheitsprozess grundlegend beeinflussen. Jeder Patient mit rheumatoider Arthritis braucht eine solche Basistherapie, die mit zahlreichen Substanzen durchgeführt werden kann (siehe Kasten). Gut die Hälfte der Patienten bekommen Methotrexat, etwas weniger Sulfasalazin oder parenterales Gold.

Methotrexat wird einmal wöchentlich oral, intravenös, intramuskulär oder subkutan angewendet. Die Wirksamkeit ist im Verhältnis zur Toxizität hoch, die Therapietreue der Patienten deshalb gut.

Die häufigste Nebenwirkung betrifft den Gastrointestinaltrakt: In der Langzeitbehandlung leiden bis zu 90% der Patienten am Einnahmetag an Übelkeit. Gesundheitsschädlich ist die Interaktion mit Alkohol: Methotrexat-Anwender sollten wenig Alkohol trinken, da sonst eine Leberzirrhose droht.

Basistherapie intensivieren und überwachen

Eine intensive, gut überwachte Basistherapie kann viel erreichen. In einer randomisierten Studie mit 110 Patienten, die seit weniger als 5 Jahren an rheumatoider Arthritis litten, wurden eine routinemäßige und eine intensivierte Basistherapie mit einander verglichen. Die intensivierte Basistherapie verfolgte das Ziel, die Krankheitsaktivität (DAS28) unter den Punktwert 2,4 zu senken. Die Patienten wurden monatlich untersucht. Sie bekamen zunächst Sulfasalazin. Bei Bedarf wurde

• auf die Kombination Methotrexat, Sulfasalazin plus Malariamittel gewechselt,
• die Dosis dieser Kombination erhöht,
• ein Glucocorticoid hinzugefügt,
• auf Methotrexat plus Ciclosporin und schließlich
• auf ein anderes Basistherapeutikum (aber kein Biological) übergegangen.

Während Patienten mit routinemäßiger Basistherapie nach 18 Monaten einen mittleren DAS28-Punktwert von 2,7 aufwiesen, hatten Patienten mit der intensivierten Basistherapie einen mittleren Punktwert von nur 1,4. Das entspricht einer Krankheitsremission, denn bei so niedriger Krankheitsaktivität findet praktisch kein radiologisch sichtbares Fortschreiten der Gelenkzerstörung mehr statt.

Eine 70%ige Verbesserung der klinischen Symptome 18% der routinemäßig behandelten Patienten gegenüber 67% der intensiviert behandelten Patienten.

Schneider schätzte, dass DMARDs, sofern sie bereits in den ersten 6 Monaten der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden, das Risiko eines Funktionsverlustes und einer radiologisch sichtbaren Krankheitsprogression halbieren; damit verdreifachen sie die Chance für eine Krankheitsremission.

In den ersten beiden Behandlungsjahren müssen Basistherapien wegen Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit häufig abgeändert werden. Ihre Toxizität ist aber insgesamt nicht höher als die Toxizität nichtsteroidaler Antirheumatika. Unter einer frühzeitigen Basistherapie sinkt die ansonsten erhöhte Sterblichkeit der Patienten auf ein normales Niveau.

Eingriffe ins Ungleichgewicht der Zytokine

Biologicals sind therapeutische Substanzen, die in das Ungleichgewicht aus pro- und antiinflammatorischen (entzündungsfördernden und -hemmenden) Zytokinen im Gelenk eingreifen (Abb. 1).

Die meisten zugelassenen Therapien zielen auf das entzündungsfördernde Zytokin TNF-α:

• der chimäre TNF-α-Antikörper Infliximab (Remicade®),
• der humanisierte TNF-α-Antikörper Adalimumab (Humira®) und
• der TNF-α-Rezeptor Etanercept (Enbrel®).

Bei Patienten, die nicht ausreichend auf Methotrexat ansprachen, brachte eine zusätzliche Behandlung mit Infliximab (3 mg/kg i. v. alle 4 oder 8 Wochen) die Entzündungsaktivität praktisch zum Verschwinden. Da die potenziellen Nebenwirkungen der TNF-α-Blockade (Tuberkulose, andere Infektionen, möglicherweise auch Malignome und Autoimmunprozesse) jedoch nicht endgültig geklärt sind und die Behandlungskosten immens sind, werden TNF-α-Blocker erst nach Versagen zweier konventioneller Basistherapeutika (darunter Methotrexat) verordnet.

Ein weiteres Biological ist der humane Interleukin-1-Rezeptorantagonist Anakinra (Kineret®), der allein oder in Kombination mit Methotrexat eingesetzt wird.

Niedermolekulare Substanzen statt Biologicals

Biologicals weisen, wie Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz vom Institut für Pharmazeutische Chemie an der Universität Frankfurt/Main ausführte, mehrere Nachteile auf:

• Als Proteine können sie nicht oral appliziert werden, weil sie dann verdaut statt resorbiert werden.
• Bei fortschreitender Behandlung kann ihre Wirkung verloren gehen.
• Sie haben ein immunogenes Potenzial und
• sie sind extrem teuer.

Wünschenswert wären niedermolekulare, oral applizierbare Substanzen, die das TNF-α- oder Interleukin-1-Übergewicht ausgleichen können (vgl. Abb. 1). Eine Möglichkeit besteht darin, das Enzym p38MAP-Kinase zu hemmen, das die Bildung der beiden entzündungsfördernden Zytokine reguliert.

Die Unternehmen Bayer, Merckle und Fujisawa entwickeln strukturell sehr ähnliche Hemmstoffe der p38MAP-Kinase (Mitogen-aktivierte Proteinkinase). Selektivitätsprobleme und Fragen der Interaktion mit der metabolisierenden Enzymfamilie CYP 450 müssen allerdings noch gelöst werden.

Neue COX-2-Hemmer

Fortschritte im Bereich von entzündungshemmenden Arzneistoffen gibt es auch bei den selektiven Inhibitoren der Cyclooxygenase-2 (COX-2). Nach Rofecoxib (Vioxx®) und Celecoxib (Celebrex®) drängten Valdecoxib (Bextra®) und Parecoxib (Dynastat®) auf den Markt.

Valdecoxib zeichnet sich durch ein rasches Anfluten (tmax = 1 bis 2 Stunden) und eine relativ lange Eliminationshalbwertszeit (8 bis 11 Stunden) aus. Parecoxib, das wasserlösliche Prodrug von Valdecoxib, kann parenteral appliziert werden und eignet sich daher zur schnellen Schmerzbekämpfung.

Die höchste COX-2-Selektivität im In-vitro-Modell hat Etoricoxib. Es wird zurzeit noch klinisch geprüft, unter anderem bei akuten Gichtanfällen.

Der erste selektive COX-2-Hemmer mit sauren Eigenschaften ist das noch nicht zugelassene Lumiracoxib (voraussichtlicher Handelsname Prexige®). Strukturell ähnelt es Diclofenac (Abb. 2), hat aber eine 100-mal höhere COX-2-Selektivität. Seine höhere Selektivität für saures (entzündetes) Geweben könnte sich als Vorteil im Sinne einer besseren Verträglichkeit erweisen.

COX-2-Hemmer gezielt einsetzen

Die Annahme, dass die Cyclooxygenase-2 ausschließlich ein induzierbares Enzym ist, wurde inzwischen widerlegt. Auch COX-2 beeinflusst physiologische Prozesse, sodass man bei selektiven COX-2-Hemmern mit Nebenwirkungen rechnen muss. Beispielsweise steigt das thromboembolische Risiko, weil das Thromboxan-Prostacyclin-Gleichgewicht gestört wird.

Schubert-Zsilavecz empfahl COX-2-Hemmer gezielt einzusetzen bei:

• Patienten ab 65 Jahre
• Patienten, bei denen eine NSAR-Langzeittherapie in Höchstdosis geplant ist
• Patienten mit gastroduodenalen Ulzera, Blutungen oder Perforationen in der Vorgeschichte.

Weitere Targets entzündungshemmender Therapien

Nicht nur Cyclooxygenasen, auch Lipoxygenasen spielen eine wichtige Rolle im Entzündungsgeschehen, insbesondere das Isoenzym 5-Lipoxygenase. Der Cyclooxygenase- und Lipoxygenase-5-Hemmstoff Licofelon (ML 3000) ist ein Arachidonsäure-Analogon. In einer vierwöchigen Vergleichsstudie mit Naproxen und Plazebo verursachte Licofelon (zweimal täglich 200 bzw. 400 mg) ebenso wenig gastrointestinale Schäden wie Plazebo. Licofelon befindet sich in der späten Phase der klinischen Prüfung.

Prinzipiell lässt sich die Arachidonsäure-Kaskade auch an ihrem Beginn hemmen: an der zytosolischen Phospholipase A2, dem Enzym, das Arachidonsäure aus der Zellmembran freisetzt. Den bisher entwickelten Substanzen mangelt es aber noch an oraler Bioverfügbarkeit sowie Selektivität.

Ein theoretischer Ansatz zum Schutz der Magen- und Zwölffingerdarm-Schleimhaut koppelt NO-Donatoren an NSAR. Die lokale Freisetzung von gefäßerweiterndem NO soll den COX-1-bedingten Wegfall gefäßerweiternder Prostaglandine kompensieren. Dieses Prinzip ist bislang noch nicht klinisch überprüft worden.