C. E. Müller et al.Parkinson-Therapeutika, Teil I:

Epidemiologie und Verlauf der Erkrankung

Morbus Parkinson wurde erstmals im Jahr 1817 von dem englischen Arzt James Parkinson (1755 – 1824) beschrieben und später nach ihm benannt. Nach der Epilepsie ist M. Parkinson die zweithäufigste neurologische Erkrankung. Allein in Deutschland sind ca. 250 000 Menschen davon betroffen, bei den über 65-Jährigen beträgt die Inzidenz bereits 1%. Obwohl eine signifikante Altersabhängigkeit festzustellen ist, können auch jüngere Menschen unter 40 Jahren erkranken. Bei dieser Patientengruppe ist die Gefahr einer Fehldiagnose besonders hoch. In den letzten Jahren soll die Zahl junger Parkinson-Patienten zugenommen haben [2].

Die Krankheit verläuft chronisch progredient und ist bisher nicht heilbar; es stehen lediglich symptomatische Therapien zur Verfügung. Die durchschnittliche Lebenserwartung ist verringert.

Symptome

Die Erkrankung beginnt langsam und schleichend. Hinweise auf eine mögliche Parkinson-Erkrankung können u. a. die folgenden Symptome liefern [3 – 6]:

• Mikrographie (kleiner werdende Schrift); Mühe beim Schreiben;
• Zittern;
• rasche Ermüdbarkeit;
• Verlust an Aktivität und Mobilität;
• Nachschleifen eines Beins bei Müdigkeit und
• fehlendes Mitschwingen eines Arms beim Gehen.

Die ersten sichtbaren Symptome treten erst auf, nachdem bereits 60% der dopaminergen Neuronen der Basalganglien zugrunde gegangen sind. Die Diagnose Morbus Parkinson kann daher in der Regel erst lange nach dem eigentlichen Erkrankungsbeginn gestellt werden.

Die wesentlichen Symptome der Parkinsonschen Krankheit lassen sich in drei Kategorien einteilen (Tab. 1) [7, 8]:

• Im Vordergrund stehen meist motorische Störungen wie Bradykinesie bis hin zur Akinesie. Die Bewegungen (und auch die Gedanken) sind gehemmt oder kommen völlig zum Stillstand. Die Initiation der Bewegungen ist gestört. Daneben können Tremor (Zittern) und Rigor (Steifigkeit der Muskeln durch einen erhöhten Tonus der Muskulatur) auftreten.
• Des Weiteren werden vegetative Symptome, die auf Effekte des Neurotransmitters Acetylcholin zurückzuführen sind, beobachtet: erhöhter Speichelfluss, übermäßiges Schwitzen, Blutdruckabfall, Obstipation und Miktions- und Schlafstörungen.
• Eine dritte Kategorie von Symptomen umfasst psychische Störungen wie Apathie und Depressionen; im fortgeschrittenen Stadium kann eine Demenz auftreten.

Die verschiedenen Symptome sind bei den einzelnen Patienten unterschiedlich stark ausgeprägt, und oft tritt nur ein Teil der Symptome auf.

Ursachen der Erkrankung

Die beschriebenen Symptome werden ausgelöst durch einen massiven Untergang dopaminerger Neuronen in den Basalganglien, einem subkortikalen Bereich des Gehirns, der wichtige Funktion bei der Kontrolle der Motorik besitzt. Der Untergang der dopaminergen Neuronen führt zu einem Ungleichgewicht der Neurotransmitter: Es herrscht ein eklatanter Mangel an (inhibitorischem) Dopamin und ein relativer Überschuss an (exzitatorischem) Acetylcholin und Glutamat.

Die Ursache für den Untergang der dopaminergen Neuronen liegt bei 70% der Fälle noch weitgehend im Dunkeln. Sie wird daher als "idiophathisch" oder "endogen" bezeichnet (Tab. 2). Eine genetische Prädisposition scheint eine gewisse Rolle zu spielen.

In 15 bis 20% der Fälle wird Arteriosklerose als Ursache für die neurodegenerativen Prozesse angenommen. Etwa 5% der Parkinson-Erkrankungen sind medikamentös bedingt. Hier sind in erster Linie die Antipsychotika zu nennen, welche über eine Blockade von Dopaminrezeptoren wirken (Dopaminrezeptor-Antagonisten). Nach Absetzen der Antipsychotika verschwinden die Parkinson-Symptome wieder, da die dopaminergen Neuronen nicht zerstört sind, sondern lediglich das freigesetzte Dopamin durch die Dopamin-Antagonisten von den Rezeptoren verdrängt wird.

Nur selten wird Morbus Parkinson durch Infektionen, Tumoren, Vergiftungen oder Gehirnverletzungen ausgelöst (Tab. 2). Die folgenden Beispiele sollen illustrieren, dass aber auch solche Ursachen größere Bedeutung erlangen können.

Parkinson durch Encephalitis lethargica

Ein dramatisches Beispiel für die Auslösung von Parkinson durch eine Infektion stellt die Europäische Schlafkrankheit (Encephalitis lethargica) dar. Zwischen 1916 und 1927 grassierte eine Pandemie dieser viralen Infektionserkrankung, die weltweit 5 Mio. Tote forderte. Viele der Überlebenden waren schwer geschädigt und zeigten Symptome des Parkinsonismus.

Ende der 60er-Jahre behandelte der Neuropsychologe Oliver Sacks Überlebende der Encephalitis lethargica mit dem damals neu entdeckten Arzneistoff L-Dopa. Patienten, die jahrzehntelang "erstarrt" gewesen waren, erwachten plötzlich wieder zum Leben. Oliver Sacks hat dies in dem Buch "Zeit des Erwachens" geschildert [9], das mit den Schauspielern Robert de Niro (als Patient) und Robin Williams (als Arzt) eindrucksvoll verfilmt worden ist.

Parkinson durch MPTP-Vergiftung

Anfang der 80er-Jahre wurde in den USA eine Reihe von Fällen beobachtet, in denen Jugendliche praktisch über Nacht eine starke, irreversible Parkinson-Symptomatik entwickelt hatten. Alle Patienten hatten das synthetische Opioid Pethidin konsumiert. Die intensive Erforschung des Phänomens ergab, dass eine Verunreinigung durch eine Synthesevorstufe, das 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinium (MPTP), für die Schädigung der Basalganglien verantwortlich war. MPTP wird in vivo zum aromatischen, kationischen 1-Methyl-4-phenylpyridin (MPP+) oxidiert (Abb. 1).

Aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit Dopamin wird MPP+ durch den Dopamintransporter in die dopaminergen Neuronen aufgenommen und darin angereichert. Dort hemmt es den Komplex I der mitochondrialen Elektronentransportkette und verursacht dadurch einen Untergang der Zellen [10]. MPTP findet heute in der experimentellen Pharmakologie breite Verwendung zur Induktion von Parkinson bei Versuchstieren. Weitere experimentelle Methoden, um M. Parkinson in Tiermodellen zu induzieren, sind die Gabe von Dopamin-Antagonisten oder die Entleerung der Dopaminspeicher durch Reserpin.

Dopaminerge Pharmakotherapie von Morbus Parkinson

Eine Therapie von Morbus Parkinson ist bisher ausschließlich symptomatisch möglich. Tabelle 3 gibt eine Übersicht über die aktuell verwendeten Arzneistoffe und ihre Angriffspunkte [11 – 15]. Die wichtigsten Klassen von Parkinson-Therapeutika wirken – direkt oder indirekt – dopaminerg, d. h., sie versuchen den Dopaminmangel auszugleichen.

L-Dopa und Dopa-Decarboxylasehemmer

Der Neurotransmitter Dopamin (Abb. 2) eignet sich selbst nicht zur Therapie, da er – wie alle Neurotransmitter – außerhalb der Zellen sehr schnell zu unwirksamen Verbindungen metabolisiert wird. Darüber hinaus ist Dopamin zu polar, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.

Einen Durchbruch in der Therapie von M. Parkinson brachte in den 60er-Jahren die Einführung von L-Dopa (Levodopa) als ZNS-gängige Dopamin-Vorstufe (Abb. 2). Damals wurde es als "Wundermedikament" betrachtet. Heute ist die Verbindung immer noch das wichtigste Parkinson-Therapeutikum. L-Dopa ist zwar ebenfalls sehr polar, wird aber als (L)-α-Aminosäure durch einen aktiven Carrier-Mechanismus in das Hirngewebe aufgenommen.

Da L-Dopa durch das Enzym Dopa-Decarboxylase zum Dopamin decarboxyliert wird, gelangen nur etwa 10% der Substanz ins Gehirn. Um diese geringe Bioverfügbarkeit zu erhöhen und zugleich die Nebenwirkungen des Dopamins im übrigen Körper zu reduzieren, gibt man L-Dopa üblicherweise zusammen mit einem Decarboxylasehemmer wie Carbidopa oder Benserazid (Abb. 3), der an das aktive Zentrum der Dopa-Decarboxylase bindet und L-Dopa kompetitiv davon verdrängt. Diese Verbindungen sind aufgrund ihrer polaren Struktur nicht ZNS-gängig und hemmen die Dopa-Decarboxylase daher nur in der Peripherie.(Eine Kombination von L-Dopa mit Benserazid (Präparat Restex®) wird neuerdings auch zur Therapie des "Restless Legs Syndroms" eingesetzt, einer Erkrankung, die vor allem durch nächtliches Kribbeln in den Beinen gekennzeichnet ist.)

L-Dopa besitzt eine kurze Halbwertszeit von 1,5 bis 2 h; da das Dopamin – die eigentliche Wirksubstanz – in die Neuronen aufgenommen und dort gespeichert wird, hält die Wirkung jedoch sehr viel länger an. Auch dauert es längere Zeit (bis zu mehreren Wochen), bis eine L-Dopa-Therapie die volle Wirkung zeigt. Die Nebenwirkungen von L-Dopa, wie Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie, beruhen vor allem auf dem Anteil der Dosis, der in der Peripherie verbleibt.

Die erforderliche Dauertherapie mit L-Dopa-Therapie ist mit gravierenden Problemen behaftet: Bereits innerhalb der ersten 3 bis 5 Jahre können Fluktuationen (Schwankungen in der Kontrolle der motorischen Symptome, on/off-Fluktuationen) und Dyskinesien (unkoordinierte, spastische oder ungleichmäßige Bewegungen) auftreten. Die Wirksamkeit nimmt allmählich ab, es werden immer höhere L-Dopa-Dosen notwendig, bis schließlich ein völliger Wirkungsverlust eintritt.

Dem L-Dopa werden neurotoxische Nebenwirkungen zugeschrieben, die aber bisher nicht eindeutig bestätigt werden konnten. Demnach könnte die L-Dopa-Therapie den Untergang der Neuronen beschleunigen und damit seinen Wirkungsverlust selbst verursachen, denn L-Dopa kann nur wirksam sein, solange noch dopaminerge Neuronen vorhanden sind. Um die Wirksamkeit der Behandlung mit L-Dopa zu verlängern, sollen die Plasmaspiegel möglichst niedrig und vor allem gleichmäßig sein, was durch entsprechende Arzneiformen erreicht werden kann. Es wird auch versucht, den Therapiebeginn mit L-Dopa möglichst lange hinauszuschieben und zunächst eine Monotherapie mit Dopamin-Agonisten oder NMDA-Antagonisten zu versuchen. Eine weitere Möglichkeit ist der Einsatz der folgenden Enzyminhibitoren, die den metabolischen Abbau von Dopamin (und L-Dopa) hemmen und dadurch geringere therapeutische Plasmaspiegel von L-Dopa ermöglichen. Dadurch wirken sie indirekt neuroprotektiv.

MAO-B-Hemmer Selegilin

Ein Abbauweg des Dopamins sowie anderer Catecholamine im ZNS verläuft über die oxidative Desaminierung durch das Enzym Monoaminoxidase B (MAO-B). Inhibitoren dieses Enzyms verlangsamen den Dopamin-Abbau im Gehirn. Selegilin (Movergan®, Deprenyl® u. a.) ist zurzeit der einzige Arzneistoff, der über diesen Mechanismus wirkt (Abb. 4). Seine terminale Alkinylgruppe bindet kovalent an die MAO-B und hemmt sie irreversibel. Als Monotherapeutikum besitzt Selegilin nur eine schwache Wirksamkeit. Deshalb wird es meist in Kombination mit L-Dopa gegeben. Als Nebenwirkung können Schlafstörungen auftreten, weshalb Selegilin nicht abends eingenommen werden soll.

COMT-Hemmer

Einen weiteren Metabolisierungsweg des Dopamins und anderer Catecholamine, auch des L-Dopa, stellt die Übertragung einer Methylgruppe auf die phenolische OH-Gruppe in meta-Position dar (Abb. 2). Eine Therapie mit L-Dopa führt zu einer erhöhten Expression des Enzyms Catecholamin-O-Methyltransferase (COMT). Dadurch werden L-Dopa und Dopamin schneller abgebaut. Eine (an sich erwünschte) Hemmung der Dopa-Decarboxylase (s. o.) aktiviert den COMT-Weg zusätzlich. Dagegen hemmen COMT-Hemmer den Abbau von L-Dopa und erhöhen dadurch dessen Bioverfügbarkeit [16 – 18].

COMT-Hemmer sind m-Nitro-substituierte Brenzcatechin-Derivate (Abb. 5). Aufgrund des elektronenziehenden Effekts der Nitrogruppe ist die Acidität der benachbarten phenolischen OH-Gruppe stark erhöht: Der pKa-Wert liegt bei 4,5; daraus ergibt sich, dass unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4) das Phenolat-Anion vorliegt, welches eine besonders hohe Affinität zur COMT aufweist. In der Regel werden COMT-Hemmer in Kombination mit L-Dopa und Dopa-Decarboxylase-Hemmern gegeben.

Tolcapon (Tasmar®) wurde 1997 in Deutschland als erster COMT-Hemmer zugelassen [19]. Das Auftreten schwerwiegender Leberschädigungen, die in mindestens drei Fällen tödlich verliefen und die mit Tolcapon in Verbindung gebracht werden, veranlasste den Hersteller Ende 1998 dazu, Tolcapon in Deutschland und anderen europäischen Ländern vom Markt zu nehmen [20]. In den USA und der Schweiz ist Tolcapon weiterhin – unter strengen Auflagen – im Handel. Tolcapon ist sowohl peripher als auch zentral wirksam.

Der jüngere Vertreter der COMT-Hemmer, Entacapon (Comtess®), besitzt eine kurze Halbwertszeit und ist im Gegensatz zu Tolcapon nur peripher wirksam, da er aufgrund höherer Polarität (siehe Struktur, Abb. 5) nicht in das ZNS penetrieren kann [17, 18, 21]. Therapeutisch verwendet wird das E-konfigurierte Isomer. Da auch unter einer Therapie mit Entacapon, das wie Tolcapon ein Nitrobrenzcatechin-Derivat ist, Leberschädigungen nicht ausgeschlossen sind, müssen die Leberfunktionen regelmäßig kontrolliert werden. Eine Orangefärbung des Urins nach Einnahme von Entacapon ist als harmlos einzustufen.

Dopaminrezeptor-Agonisten

Neben dem physiologischen Dopaminrezeptor-Agonisten, Dopamin, gibt es eine Reihe von nicht-physiologischen Verbindungen, die ebenfalls Dopaminrezeptoren (D-Rezeptoren) aktivieren können (s. Tab. 3 und Abb. 6).

Apomorphin

Apomorphin ist in Deutschland nicht als Parkinson-Therapeutikum, sondern nur als Antiemetikum und neuerdings auch als Mittel gegen die erektile Dysfunktion zugelassen. Es wirkt agonistisch sowohl an D1- als auch an D2-Rezeptoren und kommt daher dem Wirkprofil des Dopamins am nächsten. Apomorphin kann parenteral appliziert werden (s. c. als Bolus oder als Dauerinfusion), besitzt ein kurze Halbwertszeit und ist deshalb gut steuerbar. Aus diesem Grund wird es in der Klinik zur Therapie akinetischer Krisen eingesetzt.

Mutterkornalkaloid-Derivate

Die größte Gruppe von Dopamin-Agonisten stellen die Mutterkornalkaloide bzw. partialsynthetisch abgewandelte Derivate dieser Naturstoffe dar. Sie besitzen im Ergolin-Grundgerüst Partialstrukturen der Catecholamine (Abb. 6).

Pharmakokinetisch unterscheiden sie sich vor allem in der Halbwertszeit voneinander (Tab. 4) [22] :

• Lisurid (Dopergin®) und Bromocriptin (Pravidel®, Kirim®) sind kurz wirksam,
• Pergolid (Parkotil®) und α-Dihydroergocryptin (Almirid®, Cripar®) besitzen eine mittlere Wirkungsdauer,
• Cabergolin (Cabaseril®) weist eine besonders lange Halbwertszeit auf.

In diesem Fall ist eine lange Halbwertszeit wegen der Compliance (einmalige tägliche Einnahme) und der konstanteren Wirkstoffspiegel vorteilhaft.

Ein großes Problem der Mutterkornalkaloid-Derivate ist ihre geringe Selektivität für D2/D3-Rezeptoren, die die primären Zielstrukturen der dopaminergen Parkinsontherapie darstellen. Neben den anderen Dopaminrezeptor-Subtypen aktivieren oder blockieren sie u. a. auch (Nor)adrenalin- und Serotoninrezeptoren (Abb. 7). Aufgrund der vielfältigen unspezifischen Wirkungen der Mutterkornalkaloide werden sie auch als "Dirty Drugs" bezeichnet.

Neue, selektive Dopamin-Agonisten

Inzwischen wurden synthetische Dopamin-Agonisten mit hoher Selektivität für D2/D3-Rezeptoren entwickelt und als neue Parkinson-Therapeutika eingeführt: Ropinirol (Requip®) und Pramipexol (Sifrol®) (Abb. 6) [23, 24]. Das gewünschte Selektivitätsprofil (D2/D3) ist bei Ropinirol besonders ausgeprägt, während Pramipexol zusätzlich eine gewisse Aktivität an D4- und α₂-Rezeptoren zeigt (Abb. 8).

Wegen der größeren Selektivität treten im Vergleich zu den Mutterkornalkaloid-Derivaten weniger periphere Nebenwirkungen auf. Wichtige unerwünschte Wirkungen sind Tagesmüdigkeit und Schlafattacken, die insbesondere bei der Teilnahme am Straßenverkehr lebensgefährlich sein können [25]. Langzeiterfahrung liegt mit diesen neuen Dopamin-Agonisten noch nicht vor. Zurzeit werden transdermale therapeutische Systeme mit Dopaminrezeptor-Agonisten entwickelt, die den Wirkstoff kontinuierlich freigeben. Dadurch sollen konstante Wirkstoffspiegel erreicht werden [26] .

Anticholinergika/Muscarinrezeptor-Antagonisten

Anticholinergika sind die älteste Gruppe von Parkinson-Therapeutika; sie werden schon seit über 100 Jahren für diese Indikation eingesetzt. Ursprünglich wurden Belladonna-Extrakte oder isolierte Tropaalkaloide verwendet. Inzwischen sind überwiegend partialsynthetische Derivate (z. B. Benzatropin) und synthetische Analoge mit vereinfachter Struktur im Handel (Abb. 9). Die Verbindungen müssen ZNS-gängig sein, da sie über eine Blockade zentraler muscarinischer Acetylcholinrezeptoren wirken. Deshalb werden lipophile Derivate mit tertiärer Amin-Struktur eingesetzt. Quartäre Ammonium-Derivate sind hingegen zu polar, um die Blut-Hirn-Schranke passieren zu können.

Muscarinrezeptor-Antagonisten wirken hauptsächlich auf die Symptome Rigor und Tremor; die Akinesie wird kaum beeinflusst. Aufgrund des sehr ungünstigen Nebenwirkungsprofils ist diese Verbindungsklasse in der Parkinsontherapie inzwischen als obsolet zu betrachten. Sie sollte allenfalls noch bei sehr jungen Patienten mit ausgeprägtem Ruhetremor und anderen Acetylcholin-Symptomen, wie Hypersalivation und Hyperhidrosis, eingesetzt werden. Als Nebenwirkungen sind Verwirrtheit und Halluzinationen (vgl. Tollkirsche) sowie periphere anticholinerge Effekte (Mundtrockenheit, Miktionsstörungen u. v. a.) zu nennen. Am gravierendsten ist allerdings die Beobachtung, dass durch Anticholinergika Demenzen verstärkt werden können. Hier ist insbesondere bei älteren Patienten (also der Mehrzahl der Betroffenen!) Vorsicht geboten. Nicht ohne Grund werden Acetylcholinesterasehemmer, die genau den entgegengesetzten Effekt der Anticholinergika haben, indem sie die Acetylcholin-Konzentration im ZNS erhöhen, als Alzheimer-Therapeutika eingesetzt.

Ein großer Vorteil der Anticholinergika ist allerdings ihr geringer Preis, weshalb diese Verbindungsklasse immer noch eine wichtige Rolle in der Parkinson-Therapie – insbesondere in ärmeren Ländern – spielt. Da man glaubt, dass der Muscarinrezeptor-Subtyp M4 eine entscheidende Rolle bei Morbus Parkinson spielt, wird untersucht, ob selektive M4-Antagonisten ein besseres Wirkprofil zeigen [27].

NMDA-Antagonisten

Aminoadamantan-Derivate

Amantadin (Adekin®, PK-Merz® u. a.) wurde ursprünglich als Virustatikum entwickelt. Durch Zufall wurden seine günstigen Einflüsse auf Parkinson-Symptome beobachtet. Um die ZNS-Gängigkeit zu erhöhen, wurde das lipophilere Dimethyl-Amantadin Memantin (Akatinol®) dargestellt (Abb. 10).

Inzwischen ist der Wirkungsmechanismus der Aminoadamantan-Derivate aufgeklärt worden: Sie sind nicht-kompetitive Antagonisten an NMDA-Rezeptoren, einer Untergruppe von ionotropen Glutamatrezeptoren. NMDA-Rezeptoren werden selektiv durch N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) aktiviert. Die Verbindungen finden u. a. Anwendung bei akinetischen Krisen und sollen auch neuroprotektiv wirksam sein.

Budipin

Ein weiteres Parkinson-Therapeutikum, das NMDA-Rezeptor-antagonistisch wirkt, ist das Budipin (Parkinsan®) (Abb. 10). Die Verbindung zeigt ein komplexes pharmakologisches Profil [28]. Neben der Blockade der Glutamatrezeptoren zeigt sie u. a. auch eine anticholinerge Aktivität und bewirkt eine Erhöhung der Konzentration des Dopamins sowie einiger anderer Neurotransmitter. Die Wirkungsmechanismen sind nicht genau bekannt.

Wegen des – allerdings seltenen – Auftretens von lebensbedrohlichen Nebenwirkungen (Kammertachykardien vom Typ Torsade de pointes) wurde ein Stufenplanverfahren eingeleitet. Über einen Widerruf der Zulassung wird diskutiert. Zurzeit ist Budipin aber noch verkehrsfähig. Seit Anfang 2001 gelten strenge Auflagen für seine Anwendung [29].

Eine Verordnung darf nur durch Ärzte erfolgen, die sich schriftlich verpflichten, alle Vorsichtsmaßnahmen genau einzuhalten. Dazu gehört die Beachtung von Gegenanzeigen, wie bestimmte Herzerkrankungen (Arrhythmien, Tachykardien), und die Durchführung regelmäßiger EKG-Kontrollen (zu Beginn der Behandlung, nach einer und drei Wochen sowie bei Dosiserhöhung). Beim Auftreten von Symptomen ist das Medikament sofort abzusetzen. Der Großhandel darf Apotheken nur einzeln auf Vorlage eines Rezepts beliefern, sofern eine Erklärung des Arztes vorliegt. Zurzeit befinden sich hochwirksame, selektive NMDA-Rezeptor-Antagonisten in der Entwicklung als neue Parkinson-Therapeutika.

Neurochirurgische Methoden

Bei vielen Parkinson-Patienten wird früher oder später der Punkt erreicht, an dem die zur Verfügung stehende Pharmakotherapie nicht mehr greift. Dann können neurochirurgische Eingriffe hilfreich sein [30] . Die Pallidotomie und die Thalamotomie, bei denen Gewebe entfernt wird, werden – nach dem Motto "don't make a hole into a sick brain" (Zitat R. Benabid) – zunehmend von der Tiefenhirnstimulation verdrängt [31]. Hierbei werden Elektroden als "Hirnschrittmacher" in die entsprechenden subkortikalen Regionen implantiert, über die dann eine elektrische Neurostimulation erfolgen kann. Problematisch sind die hohen Kosten, die mit einer solchen Operation verbunden sind.

Zusatz-Therapien

Adjuvante Therapien, wie gezielte Physiotherapie und Sprachtherapien, können die medikamentöse bzw. die chirurgische Therapie unterstützen und zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome führen [32].

Parkinson-Therapie der Zukunft

Wachstumsfaktoren und Gentherapie

Bestimmte Zytokine bzw. neurotrophe Wachstumsfaktoren stimulieren die Neubildung von Neuronen, die das untergegangene Gewebe ersetzen können [33]. Da es sich um Proteine handelt, die die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, ist ihre Applikation allerdings sehr problematisch. In ersten Tierversuchen werden auch gentherapeutische Verfahren getestet [34]: Gene, die für Wachstumsfaktoren codieren, werden in virale Vektoren "verpackt" und ins Hirn injiziert. Die Viren bringen die Gene in die Neuronen, die darauf die Wachstumsfaktoren exprimieren können.

Transplantation fötaler Zellen

Humanes fötales Gewebe mit dopaminergen Neuronen, das in das betroffene Hirnareal implantiert wird, soll die Funktion des untergegangenen Gewebes übernehmen [35, 36]. Solche Experimente sind in Deutschland nicht erlaubt, werden aber in den USA und einigen anderen Ländern durchgeführt. Die bisherigen Versuche waren nur teilweise erfolgreich [37]. Auch in embryonale Stammzellen, die sich zu dopaminergen Neuronen differenzieren lassen könnten, werden große Hoffnungen gesetzt.

Antioxidanzien/antiapoptotisch wirksame Stoffe

Antioxidanzien und Verbindungen, die den programmierten Zelltod (Apoptose) hemmen, sollen als Neuroprotektiva das Fortschreiten des Zelluntergangs und damit des Morbus Parkinson verhindern [12, 38]. Als Antioxidans wird u. a. Melatonin diskutiert.

Immunsuppressiva

Immunsuppressiva wie Ciclosporin und Tacrolimus binden an Immunophiline (Rezeptorproteine), bewirken eine Verringerung der Interleukin-2-Produktion und führen zu einer Hemmung der Immunreaktion. Eine Wirksamkeit dieser Verbindungen bei Morbus Parkinson wurde postuliert, allerdings noch nicht eindeutig bewiesen. Falls sie tatsächlich wirksam sind, muss noch geklärt werden, ob die Wirksamkeit auf ihrer immunsuppressiven Aktivität oder auf einem anderen Wirkmechanismus beruht [38].

Nicotinrezeptor-Agonisten

Epidemiologisch lässt sich eine inverse Korrelation zwischen Tabakkonsum und Parkinsonscher Krankheit feststellen, die selbst dann noch signifikant sein soll, wenn man die geringere Lebenserwartung der Raucher berücksichtigt. Tierversuche haben Hinweise auf eine neuroprotektive Wirkung von Nicotin ergeben. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass Morbus Parkinson mit einer Abnahme an nicotinischen Acetylcholinrezeptoren in bestimmten Hirnarealen assoziiert ist. Ausgehend von diesen Erkenntnissen wird zurzeit untersucht, ob sich Nicotinrezeptor-Agonisten für die symptomatische Parkinson-Therapie eignen [39]. Es gibt allerdings auch Hinweise darauf, dass außer dem Nicotin noch andere Verbindungen im Tabak für den Effekt verantwortlich sind [40].

Adenosinrezeptor-Antagonisten

Die Naturstoffe Coffein (eine zentral-stimulierende Substanz) und Theophyllin (als Antiasthmatikum verwendet) vermitteln ihre zahlreichen pharmakologischen Wirkungen über eine unselektive Blockade von Adenosinrezeptoren [42]. Theophyllin wurde bereits klinisch an Parkinson-Patienten und Patienten mit essenziellem Tremor untersucht und erwies sich als wirksam [42]. Coffein soll sogar vor Morbus Parkinson schützen [1, 41]. Erst kürzlich konnten in einem Parkinson-Tiermodell ausgeprägte neuroprotektive Eigenschaften von Coffein und verschiedenen selektiven A_2A-Antagonisten gezeigt werden [43].

In verschiedenen Studien mit Versuchstieren, bei denen durch einen Dopaminmangel Parkinsonsymptome erzeugt wurden, konnten selektive A_2A-Antagonisten die Symptome abschwächen oder sogar aufheben. Die Verbindungen wirkten synergistisch mit Dopaminrezeptor-Agonisten. Zurzeit befinden sich mehrere potente, selektive A_2A-Antagonisten in der Entwicklung als neue Parkinson-Therapeutika [42]. Cappuccino gegen Parkinson? Die bisherigen Ergebnisse der Arbeitsgruppen, die dieses Konzept optimieren, sind vielversprechend.

Fazit

Morbus Parkinson ist nicht heilbar. Parkinson-Patienten benötigen daher eine Dauertherapie. Diese erfolgt fast ausschließlich medikamentös, und zwar werden in der Regel mehrere Medikamente zugleich verabreicht. Die Therapie kann die Krankheit auch nicht zum Stillstand bringen, aber ihr Fortschreiten verlangsamen. Die pharmazeutische Betreuung von Parkinson-Patienten ist dabei besonders wichtig. Insbesondere ist auf eine dem Krankheitsstadium entsprechende optimale Dosierung der Arzneimittel sowie auf Neben- und Wechselwirkungen zu achten.