E. RöderPhytotherapie des Prostatakarzinoms mit ein

Bei benigner Prostatahypertrophie (BPH) werden mit Extrakten aus Brennnesselwurzel (Urtica dioica), Sägepalmenfrüchten (Serenoa repens), Kürbissamen (Cucurbita pepo) und Roggenpollen (Secale cereale) gute Erfolge erzielt [6, 7].

Daher lag es nahe, auch die Wirkung pflanzlicher Drogen auf das Prostatakarzinom zu erproben. So ist in den USA unter dem Namen PC-SPES* ein Präparat mit dieser (vom Hersteller beanspruchten) Indikation auf dem Markt, das in Kapselform die standardisierten Extrakte von acht Heilpflanzen – darunter sieben aus der traditionellen chinesischen Medizin – enthält [8 – 11]. Es sind dies: Chrysanthemenblüten, Ganoderma-Pilz, Süßholzwurzel, Färberwaidblätter, Ginsengwurzel, Rabdosiakraut, Baikalhelmkrautwurzel und Sägepalmenfrüchte. Die pflanzlichen Drogen und ihre aktiven Inhaltsstoffe werden im Folgenden diskutiert.

Chrysanthemenblüten

Dendranthema morifolium (Ramat.) Tzvel. syn. Chrysanthemum morifolium Ramat., chin. Ju hua. Es ist eine Komposite, die in Südchina weit verbreitet ist. Eine Monographie ist in der Chinesischen Pharmakopöe [8] unter Chrysanthemi flos aufgenommen. Isoliert wurden hieraus die Sesquiterpenlactone Chrysartemin A und das Chlorochrymorin, die eine Exomethylen-Gruppe besitzen [12]. Eingesetzt werden die Blätter und Blüten in der chinesischen Volksmedizin u. a. als Antipyretikum, Antitoxikum, bei Angina pectoris und bei Bluthochdruck [13].

Ganoderma-Pilz

Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst. syn. G. sinense Zhao, Xu & Zhang, chin. Ling zhi, jap. reishi. Der Pilz gehört zur Familie der Polyporaceae. Ganoderma ist in ganz China verbreitet. Das Myzel wird mit dem Fruchtkörper (Ling zhi cao) arzneilich verwendet. Es enthält zahlreiche Lanosterolderivate, Ganoderal A, B, die Ganoderiole A – I, die Ganoderinsäuren A – Z, die Ganolucidinsäuren A – M, Ganodermatriol und Ganolacton I, hochmolekulare Polysaccharide u. a. [12]. Das Myzel wird als Immunmodulator und als Antitumormittel verwendet [13].

Süßholzwurzel

Glycyrrhiza glabra L. var. glandulifera Regel et Hend. und G. uralensis Fischer, chin. Gan cao, engl. Licorice. Es sind Leguminosen, die bevorzugt in Gansu, Xinjiang und im Nordosten Chinas angebaut werden. Die Wurzeln sind in der Pharmacopoea Sinica [8] monographiert.

Die Pflanzen enthalten eine Vielzahl von Triterpenen, wobei Glycyrrhizin die wichtigste Komponente darstellt, weiterhin Licoricesaponin A3 – K2, Gancaonin A – V, diverse Flavonole u. a. [12, 15, 16]. Kürzlich wurde Licochalkon A, ein östrogenartig wirksames Flavonoid, gefunden, das zytotoxisch ist und in der Lage ist, das antiapoptotisch wirksame Gen bcl-2 zu modulieren [20]. Glycyrrhiza-Extrakte sind in der Lage, den Testosteronspiegel des Mannes herabzusetzen [17].

Färberwaidblätter

Isatis indigotica Fort., chin. Ban lan gen, engl. Dyers Woad. Die Blätter dieser Crucifere, Isatidis folium, sind in der Pharmacopoea Sinica monographiert [8]. Die Pflanze wird in Nordchina kultiviert, die Blätter werden im Sommer und im Herbst gesammelt. Sie besitzen adstringierende Eigenschaften. Neben Polysacchariden ist Indican die Hauptkomponente der Blätter. Weiterhin enthalten sie Epigoitrin, Indirubin, Tryptanthrin, Isatin B [12]. Die beiden Indolglykoside Indican und Isatan B lassen sich zu 3-Indolol hydrolysieren, welches an der Luft zu Indigotin umgewandelt wird [13]. Im Tierexperiment hat sich gezeigt, dass die Polysaccharide immunstimulierende Wirkungen besitzen [14].

Ginsengwurzel

Panax pseudoginseng Wall. syn. P. notoginseng (Burk.) F. H. Chen syn. P. sanchi Hoo, chin. San qi. Ginseng gehört zur Familie der Araliaceae. Arzneilich verwendet werden die Wurzeln. Sie enthalten über zwölf Saponine, darunter die Notoginsenoside F – R [12, 13, 15, 16]. Als Steroid-Analoga modulieren sie den Steroidmetabolismus. Saponinextrakte unterdrücken die Zellvermehrung verschiedener Tumoren in vitro und haben Antitumor-Effekte in vivo [17, 18].

Rabdosiakraut

Rabdosia rubescens (Hemsl.) S.Y. Wu et Suen syn. Plectranthus rubescens Hemsl., chin. Dong lin cao, Bing ling cao. Die Pflanze gehört zu den Labiatae. Sie enthält die Diterpene Oridonin, Ponicidin, Rabdokaurin und Desacetylrabdokaurin 1-O-b-D-glucosid als Hauptkomponenten. Weiterhin wurden Lushanrubescensin A – E, Rubescensin A – C, Pedalitin, Xindongnin A und B und Guidongnin isoliert [12, 14, 16]. In der Volksmedizin wird das Kraut u. a. als diuretisches und antiinflammatorisches Mittel und als Antitumormittel (vornehmlich in der Provinz Hunan gegen Ösophaguskarzinome) eingesetzt [13].

Baikalhelmkrautwurzel

Scutellaria baicalensis Georgi, chin. Huang qin, engl. Baical Skullcap. Dieser Lippenblütler ist im nördlichen Ostasien beheimatet. Die Wurzel ist in der Pharmacopoea Sinica [8] unter Scutellariae radix monographiert. Sie enthält zahlreiche Flavonoide: Hauptinhaltsstoffe sind Baicalein und dessen Glucosid Baicalin, Wogonin, 7-Methoxy-Baicalin und 7-Methoxy-norwogonin [12, 16].

Baicalin besitzt u. a. starke antiinflammatorische, antihypertensive und antitumoröse Effekte [13]. Es inhibiert das Tumorzellwachstum durch Blockade der G0/G1-Zellteilungsphase, worauf es zur Apoptose kommen kann [21, 22]. Bei verschiedenen Human-Prostatakarzinom-Zelllinien konnten Baicalin und Baicalein das Zellwachstum inhibieren und gleichzeitig die Apoptose induzieren, wodurch gezeigt werden konnte, dass Baicalein einen direkten Antitumor-Effekt gegen menschliche Prostatakarzinomzellen besitzt [20, 56]. Antiproliferative Effekte und eine Hemmung der Lipoxygenase konnten ebenfalls mit Baicalin erzielt werden [21, 22].

Sägepalmenfrüchte

Serenoa repens (Bartr.) Small syn. S. serrulata (Michx.) Nichols. syn. Chamaerops serrulata Michx. syn. Corypha obliqua Bartr. syn. C. repens Bartr. syn. Sabal serrulata (Michx.) Nutt., engl. Saw palmetto, Shrub palmetto, span. Bayas negros, frz. Palmier de l'Amerique du Nord. Die Sägepalme gehört zur Familie der Palmen. Heimisch ist sie in den küstennahen Regionen der US-Staaten South Carolina, Louisiana, Georgia, Florida sowie an den Küsten Nordmexikos und ist dort weit verbreitet. Die reifen Früchte enthalten n-Alkohole, Isoprenoidalkohole, Acylglyceride, Sterole und Flavonoide [23 – 25]. Sie werden bei Harnwegserkrankungen, vor allem bei der benignen Prostatahyperplasie (BPH), eingesetzt [26].

In der Bundesrepublik Deutschland sind die reifen Früchte und wirksame Zubereitungen als Mittel bei Beschwerden der vergrößerten Prostata arzneilich zugelassen [27]. Extrakte von Serenoa haben sich im Prostatagewebe als Inhibitor der 5-alfa-Reductase erwiesen, die das Testosteron in Dihydrotestosteron umwandelt; gleichzeitig hemmen sie die Bindung von Dihydrotestosteron an Androgenrezeptoren und verlangsamen dadurch das Wachstum des Prostatagewebes [28 – 30].

Kürzlich konnten auch Apoptose- und Suppressions-Prozesse an humanen Prostatakarzinomzellen ermittelt werden [31, 32]. Ferner hemmen Serenoa-Extrakte die 5-Lipoxygenase und die Arachidonsäurekaskade, die am Anfang der Entzündungsprozesse steht [33, 34]. Die therapeutische Wirkung von Sägepalmenfrüchte-Extrakten zur Behandlung der BPH ist in zahlreichen plazebokontrollierten klinischen Studien belegt [35].

Therapie mit PC-SPES

Eine Behandlung mit PC-SPES

• verringert in vielen Fällen bei hormonabhängigen und -unabhängigen Prostatakarzinomen das Wachstum, wobei es vor, während und nach einer konventionellen Therapie wirksam ist,
• verzögert die Metastasenbildung,
• ist in vielen Fällen, bei denen Hormontherapie und andere Behandlungen versagt haben, wirksam,
• verstärkt die Wirksamkeit von Bestrahlung und Chemotherapie [49],

wie eine Reihe von klinischen Untersuchungen gezeigt hat [36 – 47, 58].

Das prostataspezifische Antigen (PSA), ein wichtiges Kriterium für den Krebsstatus, sinkt in vielen Fällen einer Behandlung mit PC-SPES bis fast zum Nullwert und bleibt bis zu zwei Jahren konstant niedrig. Auch der Serum-Testosteronspiegel, soweit er ermittelt wurde, nahm signifikant ab [36, 39, 42 – 47].

Wirkungsmechanismen

Es wird angenommen, dass ein Zusammenwirken der zahlreichen Einzelkomponenten des Kombinationspräparates für die therapeutische Wirkung verantwortlich ist und dass Interaktionen mit den Androgenrezeptoren die antiproliferativen, antikarzinogenen und antimutagenen Wirkungen auslösen. Dabei sollen vor allem östrogenähnlich wirkende Substanzen [37] eine Rolle spielen. Eine östrogene Wirkung konnte bei Licochalkon A in einem Hefe-Standard bestimmt werden [54].

Eine Reihe von Versuchen zur Aufklärung der Wirkungsmechanismen wurde an humanen Prostatakarzinomzellen, den androgenabhängigen Zelllinien PC-3 und LNCaP sowie den androgenunabhängigen Zelllinien DU-145 und JCA-1 Zelllinien vorgenommen.

In-vitro-Versuche

Mit PC-SPES-Lösungen unterschiedlicher Konzentration konnte eine konzentrationsabhängige Inhibierung des Zellwachstums bei gleichzeitiger Apoptose festgestellt werden. Weiterhin konnte eine Down-Regulierung der Proteine bcl-2 und bcl-6, des Zellteilungsantigens, des PSA und des Androgenrezeptors festgestellt werden, bei gleichzeitiger Up-Regulierung der Proteine p53, bax, und p21.

Während der Zellteilung nahm zwar die Zahl der Zellen in der G0/G1- und G2/M-Phase zunächst zu, aber die Zahl der Zellen nahm in der S-Phase so sehr ab, dass hieraus insgesamt eine Reduktion der Tumorzellen eintrat [41, 48 – 50, 53, 55 – 57].

In-vivo-Versuche

Mit speziellen Hefestämmen wurde unter Einwirkung von PC-SPES eine starke östrogene und antikarzinogene Wirkung ermittelt [36, 54]. Nach der Implantation von o. g. Tumorzellen in Mäuse trat bei der Behandlung mit PC-SPES eine signifikante Abnahme der implantierten Tumorzellen ein [36, 41, 45, 56, 58]; der gleiche Effekt trat bei Ratten auf [53, 56, 58].

Aufgrund der hohen Anteile an östrogenen Komponenten von Süßholz und Ginseng wird bei bestimmten hormonabhängigen Krebszelllinien der Testosteronspiegel und das PSA gesenkt. Die hierbei auftretende Wirkung ist vergleichbar der Wirkung des Gonadorelin (Luteinisierendes-Hormon-Freisetzungshormon, LHRH) oder einer Östrogenbehandlung [63].

Nach neueren Untersuchungen wird auch angenommen, dass die Apoptose von Prostatakarzinomzellen angeregt wird [49], die immerhin durch In-vitro-Versuche belegt ist [65]. So wurden z. B. Zellkulturen der Prostatakarzinomzelllinie LNCaP nach 4- bis 6-tägiger Inkubation in ihrem Wachstum inhibiert, wobei die Abnahme verbunden war mit einer 60- bis 70%igen Down-Regulierung des Zellkern-Antigens PCNA, das verantwortlich ist für die Bildung und Sekretion des PSA. Der intrazelluläre PSA-Wert sank um 20 bis 40%. Diese Ergebnisse wurden durch Western-Blot-Analysen und radioaktive Bindungsuntersuchungen an R1881 gewonnen [48].

Weiterhin wird auch angenommen, dass PC-SPES eine Potenzierung der Immunantwort zustande bringt. Von Baicalin und Baicalein, den Hauptwirkkomponenten von Scutellaria baicalensis, ist bekannt, dass sie hohe antitumoröse Eigenschaften besitzen [13, 17, 18].

Nebenwirkungen

An Nebenwirkungen einer Behandlung mit PC-SPES können auftreten:

• Verlust der Libido (häufig, aber reversibel),
• Verlust der Potenz (häufig, aber reversibel),
• Gynäkomastie (häufig, aber reversibel),
• erhöhte Empfindlichkeit der Brustwarzen (gelegentlich, aber reversibel),
• Wadenkrämpfe (selten, aber reversibel),
• Diarrhöen (selten, aber reversibel),
• Venenthrombosen (selten),
• Allergien (nicht reversibel).

Es sind dies Nebenwirkungen, die auch bei einer intensiven Östrogen-Behandlung auftreten. Sie dürften auf die Inhaltsstoffe von Süßholz und Ginseng zurückzuführen sein, die hohe östrogene Eigenschaften besitzen.

Allergische Reaktionen können dann auftreten, wenn bei Patienten eine Kompositen-Allergie mit positiven Kreuzreaktionen vorliegt. Das Präparat enthält aus Dendranthema morifolium (syn. Chrysanthemum morifolium) die Sesquiterpenlactone Chrysartemin A und Chlorochrymorin, die über ihre Exomethylen-Gruppe mit dem Cystein der Proteine eine Michael-Reaktion eingehen, dadurch eine Antikörperfunktion erhalten und zu allergischen Kreuzreaktionen befähigt sind [60].

Forschungsstand

Die bislang durchgeführten Behandlungen mit PC-SPES wurden in der Regel ca. zwei Jahre überwacht. Über eine Langzeitwirkung kann bislang nichts gesagt werden [59]. Die Ergebnisse der Phase-II-Untersuchungen reichen nicht aus, gültige Aussagen zur Therapie zu machen. Das Präparat ist in der Bundesrepublik Deutschland rezeptpflichtig. Für die Selbstbehandlung ist es ungeeignet. Eine Behandlung sollte nur in Abstimmung mit einem Urologen erfolgen.

Kastentext: Wirkungen von PC-SPES PC-SPES

• hemmt die Bildung des prostataspezifischen Antigens (PSA),
• hemmt die Aktivität der Androgen-Rezeptoren,
• aktiviert die p53-, bax- und p21-Proteine, die für den Schutz der Zellen verantwortlich sind,
• hemmt das Wachstum der Krebszellen durch Verstärkung des normalen programmierten Zelltodes (Apoptose) und der Zellteilungsprozesse,
• besitzt antivirale Wirkung,
• besitzt antiinflammatorische Wirkung,
• verstärkt die Immunabwehr durch Verminderung der bcl-2-und bcl-6-Protein-Aktivität.