Insulinsensitizer: Vorteile für die Kombination Metformin plus Rosiglitazon

Charakteristische Merkmale des Typ-II-Diabetes sind eine verminderte Insulinsekretion sowie eine nachlassende Insulinempfindlichkeit in der Leber, im Fettgewebe und in der Skelettmuskulatur. Bei etwa der Hälfte aller Typ-II-Diabetiker reicht nach rund drei Jahren eine Monotherapie nicht mehr aus, um einen zufriedenstellenden HbA1c-Wert zu erzielen, sodass eine Kombinationstherapie oder ein Wechsel auf Insulin erforderlich werden.

Für eine Kombinationstherapie müssen orale Antidiabetika mit unterschiedlichem Wirkmechanismus ausgewählt werden. In einer amerikanischen Studie wurde untersucht, ob bei Patienten, die nur unzureichend auf eine Metformintherapie ansprechen, der Zusatz von Rosiglitazon zu besseren Therapieergebnissen führt.

Studie mit unzureichend eingestellten Diabetikern

An der randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten und multizentrischen Studie nahmen 348 Typ-II-Diabetiker im Alter von 40 bis 80 Jahren teil. Ihr durchschnittlicher Nüchternglucosewert lag bei 216 mg/dl, der durchschnittliche HbA1c-Wert betrug 8,8%, und der mittlere Körpermassenindex (BMI) war 30,1 kg/m2. Die Patienten wurden randomisiert drei Gruppen mit unterschiedlichem Therapieschema zugeteilt, wobei

• Gruppe I täglich 2,5 g Metformin und 4 mg Rosiglitazon,
• Gruppe II täglich 2,5 g Metformin und 8 mg Rosiglitazon und
• Gruppe III (Kontrollgruppe) täglich 2,5 g Metformin und ein Plazebo erhielt.

Dosisabhängige Verbesserung mit der Kombinationstherapie

Zu Beginn der Studie und nach 26 Wochen wurden als primäre Endpunkte der HbA1c-Wert und der Nüchternglucosewert sowie die Insulinsensitivität und die Beta-Zellfunktion festgehalten (die letzten beiden Werte wurden über ein mathematisches Homöostasemodell ermittelt, das die Interaktionen zwischen Glucose und Insulin in verschiedenen Organen erfasst). Dabei zeigte sich unter der Kombinationstherapie eine dosisabhängige Verbesserung der primären Endpunkte. Im Einzelnen wurden folgende Resultate ermittelt:

• Im Vergleich zur Kontrollgruppe sank in der Gruppe I der mittlere HbA1c-Wert um 1,0%, in der Gruppe II um 1,2%.
• 28,1% der Patienten, die die höher dosierte Kombinationstherapie erhielten, erzielten einen HbA1c-Wert, der unter 7% lag.
• Im Vergleich zur Kontrollgruppe sanken die Nüchternglucosewerte in der Gruppe I durchschnittlich um 39,8 mg/dl, in der Gruppe II um 52,9 mg/dl.
• Bei den Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, stieg das Körpergewicht dosisabhängig an, und zwar in der Gruppe I um 0,7 kg, in der Gruppe II um 1,9 kg. Im Gegensatz dazu nahmen die Patienten, die nur Metformin erhielten, im Durchschnitt 1,2 kg ab.
• Bei den Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, führte der höher dosierte Rosiglitazon-Zusatz zu einer signifikanten Verbesserung der Insulinsensitivität und zu einer dosisabhängigen Verbesserung der Beta-Zellfunktion.
• Die Kombinationstherapie zeigte auch Auswirkungen auf einige Lipidparameter; so wurde bei den Probanden, die eine Kombinationstherapie erhalten hatten, dosisabhängig ein Anstieg des Gesamtcholesterols und der LDL-Werte verzeichnet. Die Konzentration freier Fettsäuren nahm unter der Kombinationstherapie ab.
• Im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen und insbesondere auf Hypoglykämien konnte zwischen den drei Gruppen kein Unterschied festgestellt werden.

Die Kombinationspartner

Metformin hemmt die pathologisch gesteigerte Gluconeogenese und fördert die periphere Glucoseaufnahme. Der Insulinsensitizer Rosiglitazon vermindert die Insulinresistenz. Er wirkt über eine Bindung an dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor Gamma (PPARg), der im Zellkern lokalisiert ist. Durch diese Bindung wird die Transkription verschiedener insulinempfindlicher Gene reguliert und die Produktion von Stoffen beeinflusst, die für die Übertragung von Insulinsignalen notwendig sind. Es kommt unter anderem zur Bildung neuer Fettzellen, in denen die Blutglucose aufgenommen, umgewandelt und als Fett gespeichert wird.