Malariaimpfstoffe: Ein großer Schritt in Richtung Ziel

Obwohl großer Aufwand betrieben wird, um die Malaria unter Kontrolle zu halten, mehren sich die Hiobsbotschaften. Überall, wo es heiß und feucht ist, übertragen blutsaugende Anophelesmücken die Erreger auf den Menschen. Studien belegen, dass viele Anophelesmücken gegen die Insektizide resistent geworden sind, mit denen sie bislang bekämpft werden konnten. Damit haben mit Permethrin imprägnierte Bettnetze, unter denen nachts Kinder, Schwangere (und auch Touristen) schlafen sollen, ihre Schutz­wirkung weitgehend verloren. Neu entwickelte, zur Imprägnierung von Bettnetzen geeignete Insektizide sind deutlich teurer als Permethrin, sodass sich arme Familien die neuen Moskitonetze nicht leisten können. Einige der neuen Insektizide sind zudem so toxisch, dass die WHO vom Gebrauch abrät [1].

Zeitgleich haben sich resistente Malariaparasiten entwickelt. Die über viele Jahrzehnte weltweit genutzte Kombination aus Sulfadoxin und Pyrimethamin hat mittlerweile eine so geringe Wirksamkeit, dass von ihrer Anwendung abge­raten wird [2]. Die bisher als Standardtherapie zur Behandlung der zerebralen Malaria bei Kindern geltende Kombination aus Artemether und Lumefantrin erweist sich zunehmend als unwirksam.

Wie zu erwarten war, konterkariert die Klimaerwärmung die Bemühungen der Malariabekämpfer. Wie andere blutsaugende Insekten vermehren sich auch Anophelesmücken umso rascher, je feuchter und wärmer das Klima ist. So haben im letzten Jahrzehnt mehrere Arten von Anopheles­mücken ihr Brutgebiet auf äquatorferne Regionen ausgeweitet. Derzeit ist die Spezies Anopheles stephensi dabei, sich in afrikanischen Großstädten auszubreiten. Diese Anophelesart hat sich innerhalb kurzer Zeit an extrem heiße und trockene Lebensräume angepasst. Anopheles stephensi ist zudem gegen die gesamte Palette an Insektiziden resistent, die bislang in Malariagebieten versprüht wurden.

Computersimulationen sagen voraus, dass weltweit jene Spezies von Anophelesmücken im Aufwind sind, die Plasmodium falciparum übertragen. Die Häufigkeit der Malaria tropi­ca wird deshalb trotz aller Bekämpfungsmaßnahmen eher zu- denn abnehmen. Diese Form der Malaria ist weltweit für rund 90 % aller Erkrankungen und für rund 95 % aller Todesfälle verantwortlich.

Es passt ins Bild, dass Malaria wieder dort auftritt, wo sie als eliminiert galt. Forscher der Centers for Disease Control in Atlanta berichten von 15 Fällen autochthoner, also vor Ort erworbener Malaria in Florida und Texas im Jahr 2023 [3]. Eine Studie von Infektionsepidemiologen der Abteilung für Infektiologie und Tropenmedizin des Uniklinikums Leipzig zeigt, dass selbst in Deutschland mittelfristig mit autochthoner Malaria zu rechnen ist [4].

Zeitsprung in die Vergangenheit: Auf dem zehnten Welt­malariakongress im November 1980 in Manila, als die Impfstoffforschung noch in den Kinderschuhen steckte, war der kleine Seminarraum des Kongresszentrums noch nicht einmal zur Hälfte gefüllt, als der Parasitologe Victor Nussenzweig von der New York University über seine Entdeckungen sprach. Der Forscher hatte zusammen mit seiner Frau Ruth Sonntag Nussenzweig ein charakteristisches Muster von Oberflächenmerkmalen auf den sogenannten Sporozoiten entdeckt, jenem Parasitenstadium, das beim Blutsaugen von einer Anophelesmücke in das Blut eines Menschen übertragen wird. Weil die Proteinantigene spiralförmig auf der Oberfläche eines Sporozoiten angeordnet sind, hatten die Forscher die Eiweiße als Circumsporozoit-Antigen bezeichnet. Die nur 8 bis 10 µm großen larvenförmigen Parasitenstadien wurden bis dahin in der Malaria­forschung kaum beachtet, weil sie nur in geringer Zahl im Blut schwimmen, in weniger als einer Stunde in Leberzellen eindringen und dort gegen die Immunabwehr geschützt sind. Sporozoiten als Ziel für eine Vakzine zu wählen, erschien deshalb wenig sinnvoll.

Warum es danach eine gefühlte Ewigkeit gedauert hat, bis erstmals afrikanische Kinder mit einer hochwirksamen Vakzine gegen Malaria geimpft wurden, hat mehrere Gründe. Der im Mausmodell getestete Circumsporozoit-Impfstoff zeigte sich in ersten Impfstudien beim Menschen als ineffektiv. Die Schutzwirkung lag bei weniger als 25 %. Im Laufe der folgenden zehn Jahre wurde klar, dass das Circumsporozoit-Antigen allein keine schützende Immunantwort induzieren kann. Diverse Adjuvanzien wurden getestet und wieder verworfen, da die Schutzwirkung nie mehr als 30 % betrug. Das Forscherehepaar Nussenzweig hatte offensichtlich den Faktor Immunevasion komplett unterschätzt, das Katz- und Mausspiel, das die Malaria-Parasiten mit dem Immun­system treiben. Mittlerweile sind mehr als ein Dutzend molekularer Mechanismen bekannt, mit denen die Parasiten die Immunabwehr unterlaufen.

In den infizierten Leberzellen entstehen nach fünf bis fünfzehn Tagen aus den Sporozoiten Merozoiten. Ein Entwicklungsstadium, das in der Lage ist, in rote Blutkörperchen einzudringen. Aus einem in einen Erythrozyten eingedrungenen Merozoit entstehen innerhalb von 48 bis 64 Stunden bis zu 24 Tochterparasiten. Das rote Blutkörperchen wird durch die Parasiteninvasion verformt und würde deshalb bei der nächsten Passage durch die Milz von Immunzellen phagozytiert und eliminiert. Dem kommen die Merozoiten zuvor, indem sie auf der Oberfläche des Erythrozyten komplexe dreidimensionale Antigenstrukturen einbauen. Diese funktionieren wie Anker, über die die deformierten roten Blutkörperchen sich in Kapillaren des Gehirns festhaken. Dort sind diese vor Immunzellen geschützt. Innerhalb weniger Stunden entwickelt sich aufgrund der resultierenden Mangeldurchblutung eine zerebrale Malaria, bei Kindern eine nahezu immer tödlich verlaufende Komplikation.

Ein weiterer „Trick“ der Merozoiten ist die systematische Variierung von Oberflächenantigenen auf den Merozoiten. Die Oberflächenmerkmale auf der ersten Generation von Merozoiten werden innerhalb von drei Wochen gegen ein komplett neues Muster ausgetauscht. Die vom Immun­system gegen die ursprünglichen Antigene gebildeten Antikörper sind, wenn sie nach drei Wochen in das Blut gelangen, gegen die Oberflächeneiweiße der nächsten Parasitengeneration wirkungslos.

Licht am Ende eines langen Tunnels könnte die R21/Matrix-M-Vakzine sein, die von Forschern aus Indien, Mali, Burkina Faso, Kenia und Großbritannien unter Leitung des Jenner Instituts in Oxford entwickelt wurde [5]. 5477 westafrikanische Kinder erhielten dreimal die R21/Matrix-M-Vakzine oder drei Dosen einer Tollwutimpfung. Die beiden Spritzen waren nicht voneinander zu unterscheiden und die Studie war vierfach verblindet: Weder die Kinder, ihre Eltern, die Ärzte noch die Wissenschaftler im Labor wussten, wer welchen Impfstoff erhalten hatte. Die Kinder wurden über einen Zeitraum von zwölf Monaten kontinuierlich überwacht und jeder Fall von Malaria dokumentiert. Die Schutzwirkung des R21/Matrix-M-Impfstoffs war außerordentlich gut. 79 % der Kinder im Alter von fünf bis siebzehn Monaten – der Altersgruppe mit der größten Häufigkeit einer lebensbedrohlichen Malaria – waren vor der Malaria gefeit. Auf die gesamte Kinderpopulation hochgerechnet, wurden durch die Impfung 868 Malariaerkrankungen pro Tausend Kinder pro Jahr vermieden. Ohne Impfung wäre vermutlich jedes zehnte Kind an der Malaria verstorben.

Schaut man sich die Ergebnisse der Impfstudie aus West­afrika im Detail an, so wird das Potenzial der R21/Matrix-M-Vakzine deutlich. Der Impfstoff schützte in nahezu gleicher Weise Kinder in Regionen, in denen die Malaria nur in der Regenzeit auftritt, wie direkt am Äquator lebende Kinder, wo wegen des feuchtheißen Klimas das ganze Jahr über ein hohes Infektionsrisiko besteht. Wenn die Übertragung von Malariaparasiten auf die Regenzeit begrenzt ist, entwickeln Kinder so gut wie keine eigenen Abwehrkräfte. Sie sind also besonders vulnerabel für schwere Erkrankungen.

Bei Kindern, bei denen im Laufe von zwölf Monaten trotz Impfung eine Malaria tropica auftrat, war gleichwohl die Anzahl der parasitierten roten Blutkörperchen gering. Für den Patienten ein entscheidender Vorteil, da die Schwere der Erkrankung mit der Anzahl der parasitierten Erythro­zyten korreliert.

Für Fernreisende ist die globale Malariasituation eine der wichtigsten Gesundheitsrisiken. Bei Touristen ist die Malaria tropica die häufigste parasitäre Erkrankung und gilt als potenziell lebensbedrohlich. Allerdings zeigen Studien internationaler reisemedizinischer Zentren, dass sich nur eine Minderheit von Reisenden tropenmedizinisch beraten lässt. Der Impfstoff ist bis jetzt weder für die Reiseprophylaxe empfohlen noch in Deutschland verfügbar, Mittel der Wahl ist daher die Chemoprophylaxe. Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse belegt, dass von 602 an Malaria verstorbenen Reisenden nur 30 % eine medikamentöse Malariaprophylaxe durchgeführt hatten [6]. Bei 5 % der Reisenden war die Chemoprophylaxe inadäquat.

Auch die Therapie einer Malaria bei Reiserückkehrern ist zunehmend problematisch. Wissenschaftler aus Tschechien berichten, dass bei 13,9 % ihrer Patienten die Kombination aus Artemether und Lumefantrin nicht wirksam war [7].