Warburg-Effekt: Alzheimer-Neuronen zeigen gleichen Stoffwechsel wie Tumoren

Die promovierte Molekularbiologin Larissa Traxler, Forscherin in der Arbeitsgruppe von Professor Jerome Mertens im „Neural Aging Laboratory“ am Institut für Molekularbiologie der Uni Innsbruck veröffentlichte nun als Erstautorin eine Arbeit im Fachmagazin „Cell Metabolism“, in der sie und ihre Kolleg:innen – unter anderem vom Salk Institut und der Universität Denver – darlegen konnten, das auch die Nervenzellen von Alzheimer-Betroffenen genau diesen typischen Wechsel ihres Stoffwechsels vollziehen. 

Neben vielen noch ungeklärten Faktoren, besonders bei der nicht erblich bedingten Form der Alzheimer-Erkrankung, vermuten die Forschenden, dass dieser Wechsel des Stoffwechselweges einen Anteil am beobachteten vermehrten Untergang von Nervenzellen bei der Alzheimer-Demenz hat. „Alzheimer-Neurone machen einen sehr ähnlichen Wechsel zum embryonalen Metabolismus durch wie Krebszellen. Da in Nervenzellen allerdings, sobald sie sich zu teilen beginnen, der Zelltod eingeleitet wird, sterben diese anders als Krebszellen, die sich unkontrolliert vermehren, ab“, sagt Traxler. Diesen Effekt konnten die Forscher:innen auch in ihrer Arbeit nachweisen. 

„Warum es diesen Switch gibt, ist derzeit noch unbekannt und könnte auch sehr unterschiedliche Ursachen haben, die oft sehr schwer zu greifen sind, da man nie die ganze Lebensgeschichte des Patienten kennt“, sagt die Forscherin. „Es wird auf jeden Fall viel daran geforscht, wie Umwelteinflüsse so einen Switch und damit Alzheimer auslösen können und es kann gut sein, dass Events wie bestimmte Formen der Hypoxie, Viruserkrankungen, Stress, Unfälle und deren Auswirkungen auf die Epigenetik eine große Rolle darin spielen“, erklärt sie. 

Auch bei Krebszellen ist die Ursache des Warburg-Effekts noch Gegenstand der Forschung. Allerdings nutzt man unter anderem ein typisches Enzym des geänderten Stoffwechselweges etwa als Tumormarker. Tests auf die dimere Form der Pyruvatkinase M2 (PKM2, M2-PK oder auch Tumor-M2-PK) sind bereits zugelassen, etwa zur Diagnostik von Darmkrebs.  

Dieses typische Enzym kommt in Tumorzellen und fötalen Zellen vor – und auch in den Alzheimer-Neuronen, wie die österreichischen Wissenschaftler zeigen konnten. Grundsätzlich ließe sich somit ein PKM2-Nachweis eventuell auch zur Diagnostik der Alzheimer-Erkrankung entwickeln. „In unserem Paper haben wir auch in post-mortem Gehirnen von Alzheimer-Patienten die Proteinlevel von PKM2 gemessen. Man kann auch andere Marker des Warburg-Effekts in solchen Gehirnen messen. Wenn es um Diagnose geht, müsste man spezifische Marker in der Zerebrospinalflüssigkeit – oder besser im Blut –  finden, wie etwa Laktat oder PKM2 als Marker für erhöhte Glykolyse“, sagt Traxler.  

Als eine Einschränkung ihrer Ergebnisse schreiben die Forschenden um Traxler und Mertens in dem Paper, dass ihre Zellkulturen isoliert nur Neuronen beinhalten und so etwa die natürlichen Effekte von Glia-Zellen, die am Hirnstoffwechsel beteiligt sind, fehlen. „Dass es keine Interaktion mit Glia-Zellen gibt, ist zugleich eine Stärke, als auch eine Schwäche. Auf der einen Seite können wir so direkt den Effekt von sporadischem Alzheimer in den Nervenzellen messen“, sagt Traxler. Die meisten anderen metabolischen Studien würden auf zerebrospinaler Flüssigkeit basieren. „Daher wusste man nie, zu welchem Ausmaß die Nervenzellen dazu beitragen. In solchen Studien konnte man schon erhöhte Laktat-Werte, als auch erhöhte Proteine des PKM2 oder LDHA (Lactatdehydrogenase A) messen, jedoch dachte man immer, dass dies von den aktivierten Astrozyten und Microglia kommt“, erklärt sie.  

Um zukünftig aber auch in-vitro ein Modell des Nervensystems widerspiegeln zu können, arbeite man gerade darauf hin, auch direkt induzierte Astrozyten, Microglia, und Oligodendrozyten aus Fibroblasten von Patienten herzustellen, sagt sie. „Zurzeit gibt es schon Modelle, die diese Zelltypen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) herstellen können, diese verlieren aber das Alter und sind daher nicht optimal.“ Derzeit erschienen aber viele Arbeiten, die eine direkte Konversion zur Produktion von „alten“ Glia-Zellen beschreiben würden – man könne wohl bald mit entsprechend verbesserten Zellkulturmodellen rechnen, sagt Traxler.