Mutagenität, Knochenfehlbildungen und Virusvarianten

Die möglichen Nebenwirkungen von Molnupiravir

Stuttgart - 08.12.2021, 16:45 Uhr

Molnupiravir hemmt SARS-CoV-2, birgt aber auch Risiken. (s / Foto: Евгения Шолохова / AdobeStock) 

Molnupiravir hemmt SARS-CoV-2, birgt aber auch Risiken. (s / Foto: Евгения Шолохова / AdobeStock) 


Wirkt Molnupiravir mutagen?

Molnupiravir und sein Metabolit (N4-Hydroxycytidin) ähneln von ihrer chemischen Struktur einem RNA- und DNA-Baustein: Cytidin und Desoxycytidin. Diese Tatsache ist Voraussetzung für die antivirale Wirkung von Molnupiravir: Der Einbau dieses falschen Bausteins (durch die RNA abhängige RNA-Polymerase) führt zu Fehlern in der RNA-Kette des Virus – also der Erbinformation von SARS-CoV-2 –, sodass dieses sich nicht weiter vermehren kann und auch nicht mehr überlebensfähig ist. Allerdings könnte Molnupiravir als falscher Baustein nicht nur in das Virusgenom eingebaut werden, sondern theoretisch auch in die menschliche DNA (N4-Hydroxycytidin-Diphosphat wird durch Ribonukleotidreduktase in menschlichen Zellen in die 2ʹDesoxyribonukleotidform umgewandelt und das Desoxynukleotid anschließend in die zellulären DNA eingebaut), was dann zu Mutationen in der DNA führen könnte. Dies ließ sich in vitro, also im Reagenzglas, bereits nachweisen (unter anderem in Bakterien), in vivo bislang nicht (untersucht wurde dies unter anderem in transgenen Nagern). Wie ist diese Mutagenität also zu bewerten? Auf Grundlage der derzeitigen Daten, einschließlich der negativen In-vivo-Befunde, sowie der nur kurzfristigen Anwendung von Molnupiravir (fünf Tage Therapiedauer) halten die im FDA-Dokument zu Wort kommenden Experten „das Risiko der Genotoxizität nach einer Behandlung mit Molnupiravir für gering“. Die Reparaturmechanismen der DNA seien in menschlichen Zellen – anders als in bakteriellen Zellen, in welchen Molnupiravir sich teilweise als mutagen erwies – „sehr effizient“.

Nicht in der Schwangerschaft, da mögliche Fehlbildungen

Dennoch wird Molnupiravir aufgrund dieses möglichen mutagenen Potenzials in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Zudem liegen nicht-klinische Studien zur Reproduktionstoxikologie an männlichen und weiblichen Ratten (Fertilitätsstudien), vorläufige Studien zur embryo-fetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen sowie eine Studie zur prä- und postnatalen (vor und nach der Geburt) Entwicklung bei Ratten vor. In der Regel erhielten die Tiere ein Vielfaches der Dosis, wie sie für Menschen eingesetzt wird. Was in embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten beobachtet wurde, waren ein verringertes  Körpergewicht des Fetus sowie äußere (Auge), viszerale (fehlende Niere, kardiovaskuläre Fehlbildungen) und skelettale Fehlbildungen (Abweichungen und Verzögerungen bei der Verknöcherung, erhöhtes Auftreten von Rippenfehlbildungen, Brustwirbel- und Lendenwirbelmissbildungen sowie Schädelfehlbildungen). Aufgrund dieser nicht-klinischen Befunde zur embryo-fetalen Toxizität und zur Knochen- und Knorpelbildung überwiegt laut dem FDA-Briefing-Document der potenzielle Nutzen von Molnupiravir dessen mögliche Risiken bei schwangeren Frauen möglicherweise nicht, zumal es für die Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 auch zugelassene Alternativen gebe, für die kein Sicherheitssignal hinsichtlich der embryofetalen Toxizität vorliege. Die Experten denken dabei an Antikörper gegen SARS-CoV-2.

Gebärfähige Frauen müssen verhüten

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Anwendung von Molnupiravir eine Schwangerschaft deswegen ausgeschlossen werden, auch sollten sie während der Therapie sowie für vier Tage nach der letzten Dosis effektiv verhüten, so der Rat im FDA Briefing Document. Eine hormonelle Verhütung ist nach derzeitigen Kenntnissen unproblematisch: Es liegen bislang keine Hinweise vor, dass Molnupiravir CYP-Enzyme oder P-Glykoprotein beeinflusst, sodass Molnupiravir mit hormonellen Verhütungsmitteln wahrscheinlich nicht wechselwirkt.



Celine Müller, Apothekerin, Redakteurin DAZ.online (cel)
redaktion@daz.online


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2 Kommentare

In Bezug auf den letzten Absatz dieses Artikels

von Anonym am 16.12.2021 um 19:21 Uhr

Guten Tag,

ohne Pro oder Contra zu Impfungen oder Medikamenten. Können Sie bitte erklären, wie eine mögliche Begünstigung von Virus-Varianten bei einem Präparat von Molnupiravir möglich ist, eine Zunahme von Corona-Varianten bei einer Impfung und v.a. jetzt eine Booster Impfung scheinbar seitens aller wichtigen Entscheidungsträger fast nahezu völlig ausgeschlossen wird? Zumal es doch theoretisch immer möglich ist, dass ein Virus bei hohem medizinischen "Gegendruck" selbst unter Selektionsdruck gerät und so die Wahrscheinlichkeit gerade von Escape-Varianten möglich macht?

Besten Dank

» Auf diesen Kommentar antworten | 1 Antwort

AW: Wann enstehen Mutationen?!

von Andreas Uhlig am 17.12.2021 um 9:41 Uhr

In der Theorie haben Sie recht. Durch medizinischen Druck entsteht Selektionsdruck. Es muss sich aber die Frage stellen: Wann enstehen Mutationen ? Mutationen können entstehen, wenn das Virus die Chance bekommt sich zu vermehren und dabei mehrere Zyklen durchläuft. Das passiert vorallem bei jüngeren Menschen( keine tödlichen Verläufe, lange Behandlungsdauer) und immunsupressiven Patienten( Immunantwort geringer). Durch Impfung wird die Krankheitsdauer verkürzt bzw. eine Infektions verhindert, damit wird auch die Möglichkeit des Virus für Mutationen reduziert. Bei Molnupiravir wird die Infektion nicht verhindert, aber eben die Behandlungsdauer erhöht( Verhinderung tödlicher Verläufe).
Ein weiteres Argument ist zu schauen wo die Mutationen auftreten und das sind eben nicht die Länder, wo die Impfquote über 80 % liegt.
Mit freundlichen Grüßen

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