Nitrosamin-Verunreinigungen: FDA befürchtet noch größeres Ausmaß am Standort Chuannan

Bereits im vergangenen Oktober hat die US-amerikanische Aufsichtsbehörde FDA ein Importverbot gegen alle Wirkstoffe (APIs) des chinesischen Wirkstoffeherstellers Zhejiang Huahai Pharmaceutical (ZHP) verhängt, die vom Standort Chuannan stammen. Hintergrund waren die im blutdrucksenkenden Wirkstoff Valsartan gefundenen „wahrscheinlich krebserregenden“ Nitrosamin-Verunreinigungen, die seit Juli die Welt der Pharmazie in Atem halten. Im Sommer waren zunächst weltweit Rückrufe betroffener Präparate erfolgt, während geschwärzte Inspektionsberichte der FDA (sogenannte 483-Formulare) hatten erahnen lassen, dass speziell beim chinesischen Wirkstoffhersteller Zhejiang Huahai, der zunächst im Mittelpunkt des Valsartan-Falls stand, eventuell einiges im Argen liegt: So konnte man mutmaßen, dass die Nitrosamin-Verunreinigungen nicht ganz so „unerwartet“ gewesen sein könnten, wie sie in diesem Zusammenhang oft beschrieben wurden. Aus den 483-Formularen der FDA ging zunächst jedoch nicht hervor, auf welchen Wirkstoff sich die bei der FDA-Inspektion festgehaltenen Beobachtungen bezogen.

Ebenfalls im Oktober veröffentlichte die europäische Arzneimittelagentur EMA einen Bericht über die „GMP-non-compliance“ von Zhejiang Huahai am Standort Chuannan – konkret in Bezug auf den Wirkstoff Valsartan.

In diesem Non-Compliance-Bericht der EMA wurde als Fazit aus den am 13. September 2018 festgestellten Mängeln bei Zhejiang Huahai am Standort Chuannan festgehalten: Ein Rückruf aller Präparate in der EU, die Valsartan von Zhejiang Huahai enthalten, ist bereits erfolgt und Zhejiang Huahai darf Valsartan nicht mehr in die EU einführen. Außerdem wurde das viel diskutierte Zertifikat (CEP) des EDQM (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia) bereits außer Kraft gesetzt. Zur Erklärung: Der chinesische Hersteller hatte 2012 seinen Syntheseweg geändert, dafür bei der EU-Arzneimittelbehörde EDQM ein entsprechendes CEP-Zertifikat beantragt und das auch erhalten. Seitdem wurden weitere Sartane anderer Hersteller zurückgerufen, und neben NDMA wurde auch NDEA gefunden.

Zusätzlich wurde im Non-Compliance-Report der EMA empfohlen, auch bezüglich der anderen Valsartan-CEPs etwaige Maßnahmen zu ergreifen, in denen Zhejiang Huahai als Hersteller von Zwischenprodukten aufgeführt wird. Zudem wurde empfohlen, auch die Einfuhr von Zwischenprodukten von Zhejiang Huahai in die EU zu untersagen.

Seit dem 29. November gibt es nun auch einen Warning-Letter der FDA, der einem europäischen Non-Compliance-Bericht entspricht und erstmals (im Vergleich zu den vorausgegangenen 483-Formularen) konkret den Wirkstoff Valsartan benennt.

In einer Pressemitteilung der FDA vom vergangenen Dienstag wird der Warning-Letter so zusammengefasst: mehrere Verstöße bei der Produktion, bei der Kontrolle auf Verunreinigungen und bei der Kontrolle von Änderungen sowie Kreuzkontaminationen von einer Produktionslinie zur anderen. Die FDA untersuche noch immer die Grundursache für die Verunreinigung bei Zhejiang Huahai (ZHP). „Im Rahmen unserer Untersuchungen haben wir ernste Verstöße im Rahmen der Produktion bei ZHP entdeckt, was eine der Herstellerfirmen ist, die mit verunreinigten Sartanen in Zusammenhang gebracht werden. Die im Warning-Letter genannten Mängel stehen in Verbindung mit den Nitrosamin-Verunreinigungen, und diese Verstöße zeigen beunruhigende Mängel bei der Aufsicht bei diesem API-Hersteller, der Patienten in Gefahr bringt“, wird FDA-Chef Scott Gottlieb zitiert.

Der Warning-Letter bezieht sich auf die Inspektion vom 23. Juli bis 3. August 2018 – also auf den Zeitraum, auf den sich auch der dritte Inspektionsbericht (483-Formular) der FDA bezog. In diesem waren elf Mängelbeobachtungen auf elf Seiten festgehalten worden – um welchen Wirkstoff es ging, war damals geschwärzt. Im jetzt veröffentlichten Warning-Letter geht es nun ganz klar um Valsartan.

Durch seine folgenden Untersuchungen sei ZHP zu dem Schluss gekommen, dass nur ein Herstellungsprozess von Valsartan von der NDMA-Verunreinigung betroffen sei. FDA-Analysen würden jedoch zeigen, dass NDMA auch in mehreren Chargen vorkommt, die auf andere Weise hergestellt wurden und in denen ein gewisses Lösungsmittel (nicht genannt) nicht zum Einsatz komme.

ZHP habe außerdem auch keine weiteren Faktoren untersucht, die zur NDMA-Verunreinigung hätten beitragen können. So seien zum Beispiel nicht alle Rohmaterialien in die Untersuchungen miteinbezogen worden. Auch das Risiko von Kreuzkontaminationen, einschließlich dem Mischen von Chargen, Rückgewinnung und Wiederverwendung von Lösungsmittel, gemeinsame Produktionslinien und Reinigungsverfahren, sei nicht untersucht worden. Außerdem seien das Risiko für andere mutagene Verunreinigungen, die sich in den Produkten von ZHP bilden könnten, nicht bewertet worden. 

Die FDA äußert in dem Warning-Letter zudem „ernste Bedenken“, dass in allen APIs und Zwischenprodukten von ZHP mutagene Verunreinigungen vorhanden sein könnten – also nicht nur in Valsartan. Diese Befürchtung begründet die FDA sowohl mit Daten, die darauf hinweisen sollen, dass APIs aus mehreren Prozessen von Verunreinigungen betroffen sind, als auch anhand der signifikanten Mängel in den Untersuchungen durch ZHP. Beispielsweise sollen Chargen mit einer unbekannten Verunreinigung nicht weiter untersucht worden sein, dafür aber erneut bearbeitet und für die weitere Produktion freigegeben worden sein. In dem Warning-Letter wird zudem eine weitere Beschwerde von einem Kunden über unbekannte kanzerogene Verunreinigungen angeführt, die offenbar nicht Valsartan betreffen. Sie stammt vom September 2016. Auch die Chargen in diesem Zusammenhang sollen erneut verarbeitet und dann freigegeben worden sein.

Als Antwort auf die von der FDA genannten Mängel habe ZHP angegeben, dass auch andere Firmen von der NDMA-Verunreinigung in Valsartan betroffen seien. Jedoch sieht die FDA bei ZHP einen Sonderfall: So habe die FDA bei ZHP-Proben in Valsartan deutlich höhere NDMA-Konzentrationen gemessen als bei anderen Firmen.

Außerdem habe ZHP angegeben, dass es schwer gewesen sei, NDMA zu detektieren. Die FDA sieht jedoch auch das anders: Hätte ZHP weitere Untersuchungen vorgenommen, so die FDA, hätte ZHP Hinweise auf NDMA finden können. Stattdessen wurden verdächtige Peaks als „Rauschen“ betitelt und nicht weiter untersucht. Die FDA schreibt wörtlich: „Wir erinnern Sie daran, dass die gängige Industriepraxis nicht immer mit den cGMP-Anforderungen übereinstimmt und, dass Sie für die Qualität der von Ihnen hergestellten Medikamente verantwortlich sind.“ Es gibt Hinweise, dass verdächtige Peaks bereits im Jahr 2012 auftraten.

Laut Zeitplan ist auch von Seiten der EMA noch im Dezember mit einem weiteren Statement zum Valsartan-Fall zu rechnen. Sollte sie zu keinem abschließenden Fazit kommen, so sollte zumindest eine weitere Liste mit neuen Fragen zu erwarten sein.