Wie entstehen Ciprofloxacin-Nebenwirkungen?

Allerdings verteufeln FDA und EMA die teilweise lebensrettenden Antibiotika nicht – nur sinnvoll und restriktiver eingesetzt wollen sie Enoxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin und Ofloxacin sehen. Die FDA hatte bereits 2016 eine restriktivere Verordnung der Fluorchinolone gefordert, wenn es alternative Antibiosen gebe. In der vergangenen Woche hat nun auch der Pharmakovigilanzausschuss der EMA (PRAC) seine Empfehlungen ausgesprochen, bei banalen Infekten auf Fluorchinolone zu verzichten.

Viele unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Ciprofloxacin, dem am häufigsten verordneten Fluorchinolon, sind bekannt. Nebenwirkungen unter einer Ciprofloxacin-Therapie beinhalten unter anderem Tendopathien und Achillessehnenrupturen, Gelenkentzündungen, Muskelschwäche, periphere Neuropathien und zentralnervöse Störungen. Im Zentralnervensystem kann sich dies durch Krampfanfälle oder psychotische Reaktionen äußern. Auch die Fachinformation zu Ciprofloxacin warnt davor: „Die Behandlung mit Ciprofloxacin sollte bei Patienten, die Neuropathiesymptome entwickeln, einschließlich Schmerz, Brennen, Kribbeln, Benommenheit und/oder Schwäche, abgebrochen werden, um der Entwicklung einer irreversiblen Schädigung vorzubeugen“, heißt es dort.

Nur, wie kommen diese Nebenwirkungen zustande? Wissenschaftler der University of Eastern Finland haben hierzu die Mitochondrien näher untersucht und sind auf spannende Ergebnisse gestoßen, die viele Nebenwirkungen der Fluorchinolone erklären könnten. Sie haben diese nun im Fachjournal „Nucleic Acids Research“ veröffentlicht.

Den Wissenschaftlern gelang es nun, zu zeigen, dass Ciprofloxacin nicht nur die bakterielle Gyrase, sondern auch die mitochondriale DNA in ihrer Replikation und Transkription beeinflusst und sich so auf Teilung und Differenzierung der Zelle auswirkt. Und so letztlich auch für unerwünschte Flurochinolon-Wirkungen verantwortlich zeichnet.

Fluorchinolon-Nebenwirkungen wie Tendopathien, Muskelschwäche oder neuropathische Symptome, werden immer wieder auf einen erhöhten oxidativen Stress zurückgeführt, wobei diese Prozesse auf molekularer Ebene bislang unklar geblieben sind. Dabei ist der mitochondriale Erklärungsansatz der Wissenschaftler plausibel: Eine veränderte Topologie der mtDNA, damit verbunden eine Reduktion der mtDNA-Kopien und deren Transkription, kann zu starken Veränderungen in der Elektronentransportkette, zu einer Dysfunktion in der Atmungskette und so zu erhöhtem oxidativen Stress führen.

Normalerweise werden nach einer einmaligen oralen Ciprofloxacingabe Plasmakonzentrationen von etwa 2 μg/ml erreicht, nach inravenöser Applikation liegen die gemessenen Plasmaspiegel bei 6 μg/ml. Allerdings gibt es laut den Wissenschaftlern Daten, die eine bis zu 20-fach höhere Ciprofloxacinkonzentration im Gewebe belegen. Bei ihren Untersuchungen fanden die Wissenschaftler, dass Ciprofloxacin ab einer Konzentration von 40 μg/ml die mitochondriale DNA beeinflusst. Eine antibiotische Konzentration, die bei Patienten mit einer veränderten Pharmakokinetik – bedingt durch Übergewicht, Alter, Nierenfunktionsstörung, gleichzeitige Gabe von Corticosteroiden – auch erreicht werden könne, so die Forscher. Das könnte erklären, warum gerade diese Personen am häufigsten unter Fluorchinolon-Nebenwirkungen leiden.

Zudem machten die Wissenschaftler eine weitere Beobachtung: Top2β kommt in Mitochondrien des Gehirns in weit höherer Konzentration als in anderen Körpergeweben vor. Das könnte ein Hinweis dafür sein, dass neuronale Zellen besonders auf die Topoisomeren-Regulation der mtDNA angewiesen sind, was sie umgekehrt auch empfindlicher auf eine Hemmung machen könnte.

„Unsere Ergebnisse identifizierten mtDNA als Schlüsselziel für Ciprofloxacin-induzierte Nebenwirkungen durch Hemmung von Top2", schreiben die Wissenschaftler. Da Fluorchinolon-Antibiotika weit verbreitet seien und gegen eine Reihe wichtiger bakterieller Krankheitserreger wirksam sind, sollten ihre Dosierung, ihre systemische Anreicherung und ihre Nebenwirkungen im mitochondrialen Kontext, sowie ihre klinische Anwendung mit großer Sorgfalt geprüft werden.