Das Kontrollversagen in der Valsartan-Affäre

In der aktuellen Ausgabe der DAZ wirft die Autorin Dr. Helga Blasius einen Blick hinter die Kulissen der CEP-Erteilung. „CEP“ steht für Certificate of Suitability. Pharmaunternehmen müssen dieses Zertifikat beim European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) beantragen. Das EDQM prüft dann, ob der Wirkstoff und seine Herstellung dem Europäischen Arzneibuch gerechtwerden. 

Blasius erklärt in dem DAZ-Beitrag: „Für die Beantragung eines CEPs müssen (i.d.R.) Wirkstoffhersteller beim EDQM eine komplette Wirkstoffdokumentation in Anlehnung an die international harmonisierten formalen Vorgaben für das Zulassungsdossier (CTD) inklusive einer detaillierten Beschreibung des Herstellungsprozesses und des Verunreinigungsprofils einreichen (CEP-Dossier). Um zu gewährleisten, dass die Arzneibuch-Methoden zur Detektion der Verunreinigungen geeignet sind ( 'Suitability'), müssen alle bei der Herstellung potenziell auftretenden Verunreinigungen durch die in der Monographie beschriebenen analytischen Methoden nachgewiesen werden können. Trifft dies nicht zu, so muss der Antragsteller eigene analytische Methoden hinzufügen, die dann dem CEP angehängt werden. Pharmaunternehmen, die von ihrem Wirkstoffhersteller ein CEP zur Verfügung gestellt bekommen, können dann wie bei einem ASMF, dem Active Substance Master File, in dem die pharmazeutische Herstellung und Qualitätssicherung von Arzneistoffen gegenüber einer Arzneimittelbehörde zum Zwecke der Arzneimittelzulassung dokumentiert werden kann, in ihrem Wirkstoffdossier darauf Bezug nehmen. Damit ist der Prüfrahmen für den Wirkstoff abgesteckt. In das CEP-Dossier selbst erhalten sie keinen Einblick.“

Holzgrabe und Buschmann suchten nach Quelle der Verunreinigung

Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe und Dr. Helmut Buschmann hatten im Rahmen ihrer Recherche zur Quelle der NDMA-Verunreinigung auf ein Patent des chinesischen Herstellers zu einem geänderten Syntheseweg von Valsartan verwiesen, bei dem offenkundig die Gefahr der NDMA-Bildung gegeben ist (siehe DAZ 2018, Nr. 29, S. 22 ff.). Sollte tatsächlich dieser Syntheseweg zur Anwendung gekommen sein, hätte die Analytik angepasst werden müssen, so ihre Schlussfolgerung.

Sowohl dem Wirkstoffhersteller als auch den für die CEP-Erteilung zuständigen Prüfern hätte das Risiko der NDMA-Bildung auffallen müssen. Auf DAZ-Nachfrage bestätigte das EDQM, dass der CEP-Inhaber Zhejiang Huahai eine Änderung des Synthesewegs eingereicht habe. Die erst kürzlich entdeckte Verunreinigung sei im CEP-Dossier nicht angegeben gewesen und auch bei den Qualitätskontrollen nicht gefunden worden.

Die Bildung der Verunreinigung sei an bestimmte Reaktionsbedingungen gebunden, und sie sei weder erwartet worden noch habe sie mit den analytischen Methoden, die für die Prüfung der Substanz vorgesehen waren, detektiert werden können. Das EDQM sei sich deshalb eines möglichen Risikos nicht bewusst gewesen. Die Gültigkeit des CEPs (CEP 2010-072) von Zhejiang Huahai Pharmaceutical für Valsartan wurde am 9. Juli 2018 ausgesetzt.