Pharmazie

Vorläufige Stellungnahme der AMK

„NDMA-Belastung besorgniserregend – weitere Exposition unbedingt vermeiden“

Stuttgart - 27.07.2018, 17:45 Uhr

Als besorgniserregend erachtet die AMK die NDMA-Belastung in Valsartan. ( r / Foto: lesslemon / stock.adobe.com)

Die Frage, ob, und wenn ja, in welcher Menge NDMA tatsächlich in den vom Rückruf betroffenen valsartanhaltigen Fertigarzneimitteln enthalten ist, war lange offen. Diese Woche wurde sie vom Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) beantwortet. Das ZL konnte in Stichproben tatsächlich eine Kontamination nachweisen. Nun hat die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker eine vorläufige Stellungnahme zum toxikologischen Risiko der NDMA-Verunreinigung abgegeben.

Das Fazit, das die AMK in ihrer vorläufigen Stellungnahme zum toxikologischen Risiko der NDMA-Verunreinigung valsartanhaltiger Fertigarzneimittel zieht, fällt eindeutig aus: Das ZL konnte in acht von 16 stichprobenartig ausgewählten valsartanhaltigen Produkten das kanzerogene NDMA in einer Menge von 3,7 bis 22,0 µg/Tablette nachweisen. Anhand der Abschätzung der maximalen täglichen Belastung lässt sich ein Risikoscore, der sogenannte Margin of Exposure, ermitteln, dessen Höhe als besorgniserregend einzustufen ist. Im Sinne der Patientensicherheit ist eine weitere Exposition unbedingt zu verhindern.

Woher kommt das NDMA in Valsartan?

Eine Bewertung aus toxikologischer Sicht

Wie gefährlich ist NDMA in Valsartan?

Wie kommt die AMK zu diesem Fazit?

Wie genau kommt die AMK zu diesem Fazit? Die AMK bedient sich bei ihrer Bewertung des sogenannten Margin of Exposure (MoE). Dieser Ansatz wird von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) verwendet, um mögliche Sicherheitsbedenken abzuwägen, die von genotoxischen und karzinogenen Substanzen in Lebens- und Futtermitteln ausgehen. Da diese Substanzen bereits in sehr kleinen Mengen das Risiko bergen, krebsauslösend zu wirken – wenn auch in einem dosisgemäß geringen Ausmaß –, kann man bei diesen Substanzen nicht zweifelsfrei von einem Grenzwert ausgehen, unter dem eine Exposition unbedenklich ist. Folglich leitet man auch keine maximale, tolerierbare tägliche Aufnahme (TDI; tolerable daily intake) ab. Vielmehr wird häufig versucht, die Exposition soweit wie möglich zu minimieren und das ALARA-Prinzip („As Low As Reasonably Achievable“) anzuwenden. Das hat aber nach Ansicht von Experten Defizite. So biete es keine Grundlage, um bei den Maßnahmen sinnvolle Prioritäten zu setzen, heißt es. Daher kommt zusätzlich der MoE zum Einsatz, der gegenüber der alleinigen Anwendung des ALARA-Prinzips den Vorteil bietet, dass das Ausmaß von Risiken vergleichend dargestellt werden kann.

Je kleiner der Wert, desto bedenklicher

Und wie kommt man zum MoE? Der MoE stellt das Verhältnis zwischen einer kanzerogenen Effektdosis, abgeleitet aus der Dosis-Wirkungskurve im Tierversuch, und der abgeschätzten menschlichen Aufnahme dar. Als kanzerogene Effektdosis wird die Dosis herangezogen, die im Tierversuch bei 10 Prozent der Tiere Tumore auslöst, das „Benchmark Dose lower limit (BMDL)“. Bei NDMA liegt diese Grenze Berechnungen zufolge bei 62 bis 81 µg/kg Körpergewicht und Tag.

Das Ausmaß eines Risikos verhält sich umgekehrt proportional zum Margin of Exposure, also je kleiner der MoE, desto größer das Risiko: Liegt der MoE (als Verhältnis zwischen oraler Aufnahme und BMDL) bei 10.000 oder höher, schätzt die EFSA das vorliegende kanzerogene Risiko eher niedrig ein und schlägt vor, diese Substanzen mit geringer Priorität zu behandeln. Je weiter der MoE dagegen unter 10.000 liegt (je kleiner er also ist), desto größer scheint das Risiko und desto dringlicher werden Minimierungsmaßnahmen.

Aufnahme über Nahrung „may be of low concern“

Diesen MoE haben die Experten der AMK für die tägliche NDMA-Belastung mit der Nahrung errechnet, die sie auf 0,19 bis 0,34 µg für einen Erwachsenen beziffern – für eine Person mit 60 kg Körpergewicht (KG) bedeutet das eine Aufnahme von circa 3 bis 6 ng/kg KG und Tag. Dabei kamen sie auf einen MoE von etwa 10.000. Dieser Wert könne noch als „may be of low concern“ eingestuft werden, schreibt die AMK.

Die gleiche Rechnung wurde für die Belastung durch die Einnahme einre kontaminierten Valsartan-Tablette durchgeführt. Als Grundlage dienten die Messergebnisse des ZL, das NDMA-Gehalte zwischen 3,7 und 22,0 µg/Tablette für die untersuchten Stichproben nachwies. Aus diesen resultiert eine Belastung von bis zu 370 ng/kg KG und Tag. Der MoE der sich daraus ergibt, wenn man diesen Wert mit dem BMDL ins Verhältnis setzt, liegt bei etwa 170. Zur Erinnerung: Je kleiner der MoE, desto größer das Risiko.

Und so schreibt die AMK: „Ein derart geringer MoE muss als besorgniserregend eingestuft werden und macht Maßnahmen zur Verhinderung einer weiteren Exposition dringend erforderlich.“ Zudem weist sie noch darauf hin, dass bei täglicher Einnahme von zwei Tabletten, wie es wie zur Behandlung der Herzinsuffizienz, nach Myokardinfarkt mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion empfohlen wird, sich die Exposition erhöht und die MoE folglich noch niedriger wird.