Entzündung auf Abwegen

Unter chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen versteht man wiederkehrende (rezidivierende) oder kontinuierliche entzündliche Erkrankungen des Darms. Die wichtigsten Vertreter dieser Entität sind die Colitis ulcerosa und der Morbus Crohn. Während die Colitis ulcerosa nur die Mukosa des Dickdarms befällt, kann der Morbus Crohn wandüberschreitend sämtliche Abschnitte des luminalen Verdauungstraktes befallen und somit auch zur Ausbildung von Fisteln oder Abszessen führen. Die Ursachen dieser Erkrankungen sind weiterhin nicht vollständig geklärt. Aktuell geht man von einer multifaktoriellen Pathogenese, bestehend aus genetischen Komponenten, Umweltfaktoren und Veränderungen der Darmbarriere und des Darmmikrobioms, aus, die zu einer Zytokin-vermittelten Aktivierung des Immunsystems führen. Die Hauptsymptome betroffener Patienten sind Bauchschmerzen, Durchfall, Blutbeimengungen im Stuhl sowie Stuhldrang-Symptomatik. Die Diagnose wird aus der Zusammenschau von Klinik, Labor, bildgebender Diagnostik sowie Endoskopie und Histologie gestellt. Zur Behandlung stehen immunsuppressive bzw. immunmodulierende Medikamente wie Corticosteroide, Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin) sowie biologische Therapien wie Antikörper gegen Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und Small Molecules wie Januskinase(JAK)-Inhibitoren oder Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptoragonisten zur Verfügung [1, 2].

Über den Darm hinaus können chronisch-entzündliche Darmerkrankungen aber auch andere Organe betreffen, man nennt dies extraintestinale Manifestationen (s. Abb. 1). Grundsätzlich gilt es zu unterscheiden, ob Erkrankungen nur zufällig parallel zur Darmerkrankung auftreten oder ob es sich um „echte“ extraintestinale Manifestationen handelt. Die europäische Gesellschaft für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (ECCO) definiert extraintestinale Manifestationen wie folgt: Eine entzündliche Pathologie außerhalb des Darms bei einem Patienten mit einer chronisch-­entzündlichen Darmerkrankung, deren Pathogenese entweder von Immunantworten aus dem Darm abhängt, oder eine eigenständige Entzündung, welche durch die chronisch-­entzündliche Darmerkrankung aufrechterhalten wird oder bei der eine gemeinsame umweltbedingte oder genetische Veranlagung vorliegt [3].

Extraintestinale Manifestationen treten sowohl bei Colitis ulcerosa als auch bei Morbus Crohn auf. Die Angaben der Häufigkeit variieren sehr stark von 6 bis 47% der betroffenen Patienten. Weiter wird angegeben, dass rund 25% aller Betroffenen an mehr als einer Manifestation leiden. Als Risikofaktor für das Auftreten von Manifestationen außerhalb des Darms wird ein junges Alter bei Erkrankungsbeginn diskutiert. Extraintestinale Manifestationen können nicht nur im Verlauf der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung auftreten, sondern dieser in rund einem Viertel der Fälle auch vorausgehen. Einige dieser Manifestationen verlaufen parallel mit der Aktivität der Darmerkrankung, andere sind zeitlich unabhängiger davon [4, 5].

Am häufigsten sind der Bewegungsapparat (z. B. periphere und axiale Arthritis, Enthesitis), die Haut (z. B. Pyoderma gangraenosum, Erythema nodosum, Sweet-Syndrom, aph-thöse Stomatitis), die Leber (primär sklerosierende Cholangitis) und die Augen (Episkleritis, Skleritis, Uveitis anterior) betroffen. Allerdings können fast alle anderen Organe ebenso involviert sein. Als Beispiel sei hier die akute oder chronische Pankreatitis in Zusammenhang mit der chronisch-­entzündlichen Darmerkrankung genannt [4].

Im Folgenden wird auf die häufigsten extraintestinalen Manifestationen sowie auf deren Diagnostik und Therapie eingegangen.

Manifestationen in den Gelenken

Die muskuloskelettalen extraintestinalen Manifestationen werden in periphere (die Extremitäten betreffende) und axiale (den Rumpf betreffende) Arthropathien unterteilt und dem Formenkreis der seronegativen Spondylarthropathien zugerechnet. Gemeinsam sind sie die häufigsten extraintestinalen Manifestationen und treten bei rund 40% aller Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen auf. Die Inzidenz nimmt aber mit dem Alter deutlich ab. Die peripheren Arthritiden betreffen die Gelenke außerhalb des Stammes in unterschiedlichen Ausprägungen. Sie werden meist weiter in eine oligoartikuläre (Typ 1, weniger als 5 betroffene Gelenke) und eine polyartikuläre (Typ 2, 5 und mehr betroffene Gelenke) Form unterteilt. Typ 1 betrifft in der Regel die größeren Gelenke (Knöchel, Knie, Hüfte, Handgelenke, Ellbogen und Schulter) und geht oft mit der Aktivität der Darmerkrankung parallel. Typ 2 hingegen betrifft meist symmetrisch die kleinen Gelenke der Hand und verläuft unabhängiger vom Verlauf der Darmerkrankung. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass Patienten auch von Typ 1 zu Typ 2 wechseln können. Anders als die rheumatoide Arthritis sind Spondylarthropathien in den meisten Fällen nicht destruierend. Die Diagnose wird klinisch durch den Nachweis von Entzündung in peripheren Gelenken oder den Sehnenansätzen gestellt. Als diagnostische Methode eignet sich hierfür die Gelenk-Sonografie durch einen Rheumatologen.

Die axialen Spondylarthropathien umfassen die Sakroiliitis und die ankylosierende Spondylitis. Sie sind bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen seltener als die peripheren Arthropathien und verlaufen meist unabhängig vom Verlauf der Darmerkrankung. Zur Diagnose eignen sich die klinische Untersuchung sowie die Bildgebung mittels Röntgen und Magnetresonanztomografie.

Als Grundpfeiler der Therapie wird die Behandlung der zugrunde liegenden Darmerkrankung verstanden, wenngleich auch bei gutem intestinalem Ansprechen die Gelenkbeteiligung nicht immer adäquat mittherapiert wird. Die Basistherapie der Arthritiden mit nichtsteroidalen Antiphlogistika muss bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darm­erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, da diese möglicherweise mit dem Auftreten von Schüben assoziiert ist. Es ist ratsam, falls notwendig, alternativ Coxibe wie Celecoxib oder Etoricoxib einzusetzen. Für die peripheren Arthritiden können Corticosteroide und Sulfasalazin eine Option sein, bei axialen Manifestationen scheinen diese allerdings schlecht zu funktionieren. Nachweislich wirksam sowohl für die peripheren als auch die axialen Manifestationen sind die beiden TNF-α Antikörper Adalimumab und Infliximab. Hingegen scheint Vedolizumab wenig bis gar nicht wirksam zu sein und Ustekinumab funktioniert wohl nur bei den peripheren Manifestationen. Für JAK-Inhibitoren gibt es bereits gute Daten, die die Wirksamkeit bei der axialen Spondylarthropathie belegen und auch schon zur Zulassung der Behandlung in dieser Indikation geführt haben [4 – 7].

Schwerwiegende Hautmanifestation: Pyoderma gangraenosum

Bis zu 15% aller Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung Hautmanifestationen. Die zwei häufigsten Ausprägungen sind das Erythema nodosum und das Pyoderma gangraenosum. Das Erythema nodosum ist eine Form der Pannikulitis (Entzündung des Unterhautfettgewebes), die meist an den Streckseiten der unteren Extremitäten, bevorzugt an den Schienbeinen, auftritt. Es handelt sich um rötliche, subkutane Knötchen mit einem Durchmesser von ein bis fünf Zentimetern, welche schmerzhaft sind und auch beidseitig auftreten können. Die Diagnose Erythema nodosum wird anhand des charakteristischen Aussehens gestellt. Meist tritt das Erythema nodosum bei aktiver Erkrankung auf, es finden sich aber auch Ausnahmen von dieser Regel. Zur Behandlung wird meist die Empfehlung ausgesprochen, die zugrunde liegende Darmerkrankung zu therapieren. Sehr effektiv sind Corticosteroide und TNF-α-Antikörper. Unter der Therapie mit Corticosteroiden verschwinden die Hauterscheinungen meist innerhalb von Tagen.

Eine weitaus gravierendere Hautmanifestation ist das Pyoderma gangraenosum, eine entzündliche neutrophile Dermatose (s. Abb. 2). Dieses entwickelt sich oft aus initial kleinen Pusteln und kann sich rasch zu tiefen, schmerzhaften, sterilen Hautulzera mit mukopurulentem (schleimig-eitrigem) oder hämorrhagischem Exsudat entwickeln. Meist tritt ein Pyoderma gangraenosum an den Beinen auf, aber es sind auch Ausprägungen am Körperstamm oder Kopf sowie auf stomaumgebender Haut berichtet worden. Frauen sind häufiger als Männer betroffen, und der Zusammenhang mit der entzündlichen Aktivität der Darmerkrankung scheint schwächer zu sein als beim Erythema nodosum. Auch im Falle des Pyoderma gangraenosum wird die Diagnose zumeist klinisch gestellt, Biopsien oder andere Manipulationen sollten vermieden werden, da sie zu einer weiteren Ausbreitung der Ulzera führen können (Pathergie-Phänomen). Wichtig ist die korrekte Wundversorgung, um Sekundärinfektionen zu vermeiden. Bei leichten Formen kann Dapson oder Tetracyclin gegeben oder einfach nur eine Lokaltherapie mit topischen Corticosteroiden oder topischem Tacrolimus durchgeführt werden. Bei schweren Formen sollten in der Erstlinien-Therapie Corticosteroide oder TNF-α-Antikörper verwendet werden. Bei Therapieversagen kann Cyclosporin A angewendet werden. Für neuere biologische Therapien liegen nur eingeschränkt Daten vor, daher sollten sie nur bei refraktären Verläufen eingesetzt werden [3 – 5].

Das Sweet-Syndrom ist seltenere Dermatose, die mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert ist. Es handelt sich um eine akute febrile neutrophile Dermatose, auf die hier im Detail nicht eingegangen wird.

Augen: Verlust der Sehkraft ist möglich

Die Häufigkeit von okulären Manifestationen bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wird mit zwei bis sieben Prozent angegeben. Die häufigsten Erkrankungen sind die Skleritis, die Episkleritis und die Uveitis anterior. Patienten mit Morbus Crohn scheinen häufiger betroffen zu sein. Die Skleritis ist eine Entzündung der Lederhaut des Auges, die den Augapfel als äußerste Schicht umgibt. Die Episkleritis dagegen ist eine Entzündung des Gewebes zwischen der Lederhaut und der Bindehaut. Meist gehen diese Manifestationen mit der Aktivität der zugrunde liegenden Darmerkrankung einher. Die Skleritis ist für den Patienten schmerzhaft, bei der Episkleritis stellt sich eher nur ein gestörter Komfort des Auges ein. Die Diagnosestellung erfolgt durch den Ophthalmologen. Zu beachten ist, dass die Skleritis mit einem Visusverlust einhergehen kann und daher aggressiv behandelt werden sollte. Meist werden auch hier primär Corticosteroide zur Behandlung eingesetzt, sowohl topisch als auch systemisch. Bei der topischen Anwendung sind die möglichen Nebenwirkungen wie ein gesteigerter Augeninnendruck und die Kataraktausbildung zu beachten. Zusätzlich wird die orale Applikation von nicht-steroidalen Antiphlogistika empfohlen, welche sich aber womöglich negativ auf die Darmerkrankung auswirken können. Wird eine biologische Therapie notwendig, sollte der TNF-α-Antikörper Infliximab bevorzugt werden.

Die Uveitis ist eine Entzündung der mittleren Augenhaut (Uvea), die aus der Aderhaut (Choroidea), dem Ziliarkörper (Corpus ciliaris) und der Iris besteht. Die Erkrankung tritt oft beidseitig auf und präsentiert sich mit Schmerzen, roten Augen, Verschwommensehen, Lichtempfindlichkeit und Kopfschmerzen. Die Assoziation mit der Aktivität der Darmerkrankung scheint weniger ausgeprägt zu sein. Auch hier besteht die potenzielle Gefahr eines Visusverlustes. In der Therapie werden primär Corticosteroide, sowohl topisch als auch systemisch, eingesetzt. Bei Therapieversagen werden auch hier TNF-α-Antikörper empfohlen [3 - 5].

Die Leber ist bei einer atypischen CED betroffen

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist die häufigste hepatobiliäre Manifestation einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung. Es steht allerdings zur Diskussion, ob es sich um eine echte extraintestinale Manifestation handelt, da bei Patienten mit PSC eine atypische Form der Darmentzündung vorliegt. Diese wird zwar oft Colitis ulcerosa genannt, allerdings ist das Befallsmuster mit dem Punctum maximum im rechtsseitigen Dickdarm untypisch für eine Colitis ulcerosa ohne PSC, welche ihre maximale Ausprägung regelhaft im linksseitigen Dickdarm hat.

Bei der primär sklerosierenden Cholangitis handelt es sich um eine chronische cholestatische Lebererkrankung, die eine Entzündung des intra- und extrahepatischen Gallengangssystems induziert und dadurch zu einer fortschreitenden Leberschädigung führt. Die PSC tritt häufiger bei Männern auf (65 bis 70%) und ist stark mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert: Bei 70 bis 80% aller PSC-Patienten findet sich eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung. Interessanterweise verläuft die chronisch entzündliche Darmerkrankung meist milder als bei Patienten ohne primär sklerosierende Cholangitis, allerdings ist das Risiko für die Entwicklung eines Darm- oder Gallengangkarzinoms stark erhöht und erfordert regelmäßige Kontrolle. Derzeit ist keine medikamentöse Behandlung für diese Erkrankung zugelassen. Ursodesoxycholsäure verbessert zwar die Cholestaseparameter und den Ikterus, aber es konnte bisher kein Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung nachgewiesen werden. Die einzige kausale Therapie besteht in der Durchführung einer Lebertransplantation. Allerdings ist auch diese Therapie nicht sicher kurativ, da die Erkrankung auch in der Spenderleber wieder auftreten kann. Das Risiko hierfür ist durch das gleichzeitige Bestehen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung erhöht. Die Entfernung des Dickdarms (Kolektomie) vor der Lebertransplantation scheint hier protektiv auf das Rezidivrisiko zu wirken [5, 8, 9].

Fokus auf die Therapie der Darmerkrankung

Extraintestinale Manifestationen bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sind keine Seltenheit und können sich in vielen Ausprägungen präsentieren. Für die behandelnden Ärzte gilt es, über diese Erkrankungen Bescheid zu wissen und sie mit der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung zu assoziieren. In weiterer Folge ist ein interdisziplinäres Vorgehen unerlässlich. In vielen Fällen macht es Sinn, den Fokus auf die Therapie der zugrunde liegenden Darmerkrankung zu legen. Oft kommt es dadurch zu einer Regredienz der extraintestinalen Manifestationen. |