Mit MTX gegen Vitiligo

Vitiligo – auch als Weißfleckenkrankheit bekannt – ist eine komplexe Autoimmunerkrankung, die sich bei Betroffenen als weiße, scharf begrenzte Flecken auf der Haut äußert. Als Ursachen gelten unter anderem eine genetische Veranlagung sowie eine Fehlregulation des angeborenen und adaptiven Immunsystems. In den Vitiligoherden und periläsional schütten CD8+-T-Zellen Interferon-gamma aus, welches progressiv die Melanozyten in der Epidermis zerstört und letztendlich zu der depigmentierten Haut führt. Je nachdem in welchem Ausmaß diese Reaktionen stattfinden, differiert die Weißfleckenkrankheit in ihrem Schweregrad. Am häufigsten tritt eine nicht segmentale Vitiligo auf, bei der sich die Depigmentierungen auf beiden Körperseiten großflächig ausprägen, bevorzugt an den Unterarmen, Händen, Füßen und Genitalien sowie im Mund- und Augenbereich. Die entstehenden weißen, scharf begrenzten Hautflecken können die Patienten psychisch stark belasten und das Alltagsleben erheblich einschränken. Der unvorhersehbare Verlauf der Erkrankung, eine erhöhte Rate an anderen begleitenden Autoimmunerkrankungen (z. B. Hashimoto, atopische Dermatitis) und fehlende, langanhaltende Therapieoptionen verschlimmern die Situation [1, 2].

Wichtige Therapiesäulen gemäß Leitlinie

Zur Behandlung fasst die Leitlinie die wichtigsten Therapieempfehlungen zusammen. Bei einer limitierten Vitiligo, bei der weniger als 3% der Körperoberfläche betroffen sind, gelten außerhalb des Gesichts topische Corticosteroide (z. B. Mometasonfuorat) als Mittel der ersten Wahl, die über einen Zeitraum von drei bis sechs Monaten in unterschiedlichen Therapieregimen angewendet werden. Zu berücksichtigen sind unerwünschte Wirkungen wie Hautatrophie, Teleangiektasien, Striae und periorale Dermatitis. Als Therapie­alternative für Cortison-kritische Regionen, beispielsweise dem Gesicht, stehen topische Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus [z. B. Protopic^®], Pimecrolimus [z. B. Elidel^®]) im Off-label-Use zur Verfügung. Die Substanzen werden über sechs bis zwölf Monate zweimal täglich auf die Haut aufgetragen. Eine weitere wichtige Behandlungssäule bei ausgedehntem Befall der Vitiligo sind Phototherapien. Die meisten Erfahrungen liegen für die Schmalband-UVB-Therapie (narrowband UVB = NB-UVB) vor, welche zwei- bis dreimal pro Woche über maximal 12 bis 24 Monate durchgeführt wird. Alternativ zur NB-UVB bietet sich bei einer limitierten Vitiligo der Einsatz von 308 nm Excimer-Lasern oder -Lampen an. Excimer-Lichtsysteme verwenden ein Xenonchlorid-Gas und sind gezielt auf die betroffenen Herde ausgerichtet. Sie ermöglichen eine höhere Eindringtiefe sowie eine niedrigere Strahlendosis als die meist großflächig genutzte NB-UVB. Bei akuter, rasch fortschreitender Vitiligo kann eine orale Minipulstherapie mit Dexamethason (2,5 mg an zwei aufeinander folgenden Tagen pro Woche) erwogen werden, wobei systemische Cortison-Nebenwirkungen zu erwarten sind (Gewichtszunahme, Hypertrichose, Schlaf­losigkeit, Gemütsstörungen, Akne). Als alleinige Therapie zur Repigmentierung wird diese Therapieform nicht empfohlen [1, 3, 4].

In der Pathogenese der nichtsegmentalen Vitiligo spielt der Januskinase(JAK)-Signalweg eine zentrale Rolle. Denn das in den Vitiligoläsionen dominierende Interferon-gamma kann Signale nur im Wechselspiel mit Januskinasen ins Zell­innere weiterleiten und über Expression von bestimmten Genen Entzündungsreaktionen auslösen (s. Abb.) [5]. Hier kommen neue Therapieoptionen ins Spiel: die JAK-Inhibitoren. Sie blockieren die Interferon-gamma-induzierte JAK-STAT-Signalübertragung, indem sie die Phosphorylierung von STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription)-Proteinen verhindern. Als Folge werden entzündliche Prozesse gehemmt. Bisher ist der topisch angewandte JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Opzelura^®) der einzige Wirkstoff, der explizit zur Behandlung der nicht segmentalen Vitiligo mit Gesichtsbeteiligung ab einem Alter von zwölf Jahren zugelassen ist. In den beiden zulassungsrelevanten Studien TRuE-V1 und TRuE-V2 wurde eine schrittweise und anhaltende Repigmentierung der mit Ruxolitinib-1,5%-Creme behandelten Vitiligoareale nachgewiesen. Zugleich ist der Wirkstoff gut verträglich. Als häufigste Nebenwirkungen treten Juckreiz und Akne auf [6].

Vielversprechend bei der Vitiligo zeigte sich nun auch Methotrexat. Bisher war bekannt, dass Methotrexat die Dihydrofolatreduktase und damit letztendlich die Purinsynthese inhibiert. Neue Erkenntnisse aus einer belgischen Studie zeigen, dass Methotrexat – vergleichbar zu Ruxolitinib – auch in den JAK-STAT-Signalweg eingreift und somit die Sekretion proinflammatorischer Zytokine und nachfolgende Entzündungsreaktionen unterbindet (s. Abb.) [7, 8]. Die retrospektive Studie umfasste 50 Patienten mit nicht segmentaler Vitiligo. Sie erhielten einmal pro Woche 7,5 mg topisches Methotrexat und verwendeten zudem topische Corticosteroide oder Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus, Pimecrolimus). Der Krankheitsverlauf wurde alle drei bis sechs Monate beurteilt, wobei sich die Nachbeobachtungszeit insgesamt über durchschnittlich ein Jahr erstreckte. Ermittelt wurden jeweils die Krankheitsaktivität (anhand des Vitiligo Disease Activity-Scores [VDAS], s. Kasten) und das Krankheitsausmaß (anhand des Vitiligo Extent Scores plus [VESplus], s. Kasten) [7].

Weniger Krankheitsaktivität, signifikante Repigmentierung

Zu Studienbeginn wiesen 38 Patienten (76%) eine aktive Vitiligo auf. Dieser Anteil reduzierte sich beim ersten Untersuchungstermin auf 26,3%, beim zweiten Follow-up auf 21,1% (p < 0,001). Die Vitiligo-Aktivität nahm nach zwei bis sechs Monaten ab: So ging der durchschnittliche VDAS₆₀-Score von 6,2 auf 0 Punkte (p < 0,001) zurück. Dieser Nutzen war auch in der Subgruppe der mit topischen Corticosteroiden oder topischen Calcineurin-Inhibitoren vorbehandelten Patienten zu sehen. Hier sank der Score von 6,0 auf 0 Punkte (p = 0,002). Insgesamt verringerte sich auch das Ausmaß der von Vitiligo betroffenen Körperoberfläche: Bei Patienten mit MTX-Monotherapie um rund 20% anhand des VESplus gemessen, unter kombinierter Methotrexat- und Phototherapie (NB-UVB) um rund 40%. Dabei profitierten vor allem die Patienten, die bei Beginn der Methotrexat-Therapie bereits eine topische Therapie anwendeten. Die Verringerung betroffener Areale fiel hingegen geringer aus bei den zuvor mit einer Phototherapie vorbehandelten Patienten. Besondere Erfolge zeigten sich im Gesicht, wo die Vitiligo unter Methotrexat ohne Phototherapie um 47,5% zurückging, unter der Kombination Methotrexat plus Phototherapie sogar um 88,9%. Insgesamt fand sich eine faziale Repigmentierung (> 50%) bei 48% der Patienten mit Methotrexat-Therapie und 81% unter kombiniertem Methotrexat und NB-UVB [7].

Ein parallel durchgeführter Literatur-Review, der Daten aus zehn verschiedenen Studien mit 184 Patienten einschloss, zeigte einen ähnlichen Nutzen von Methotrexat bei der Therapie der Vitiligo [7, 9]. Der Fokus lag hier auf der systemischen Anwendung von Methotrexat. Dieses stoppte die Krankheitsaktivität in 81% der Fälle. Die Ergebnisse ähnelten dabei denen einer oralen Minipulstherapie mit Steroiden [10]. Zu berücksichtigen gilt die sehr unterschiedliche Qualität der Studien. Insgesamt unterstützen die Daten jedoch den Einsatz von Methotrexat, zumal es kosten­günstiger ist als die modernen JAK-Inhibitoren.

Was Patienten sonst noch tun können

Oft fühlen sich die Betroffenen durch ihr Aussehen stigmatisiert und leiden unter Angst, Scham sowie unter gesellschaftlicher Ausgrenzung. Mitunter ist dann eine ergänzende psychotherapeutische Intervention sinnvoll. In Selbsthilfegruppen können sich Patienten miteinander austauschen. Darüber hinaus verfügen spezielle dermatokosmetische Produkte (Cremes, Sprays, Flüssig- oder Kompakt-Foundations, Concealer) über eine hohe Pigmentdichte und decken Vitiligoherde zuverlässig ab. Unbedingt ist auch an potente Lichtschutzmittel (Lichtschutzfaktor ≥ 50) zu denken, denn die depigmentierte Haut ist aufgrund des verminderten photoprotektiven Eumelanins sehr UV-empfindlich und anfällig für Sonnenbrand [1]. Letztendlich hängt das Therapieziel bei Vitiligo – das Erreichen und der Erhalt einer gleichmäßigen Repigmentierung – von den betroffenen Hautregionen sowie der Krankheitsaktivität ab. Wichtig ist, dass die Therapie möglichst früh startet. Da die Behandlungsmöglichkeiten jedoch nach wie vor begrenzt sind und mit Nebenwirkungen einhergehen, sollten die Patienten vor allem im Umgang mit ihrer Erkrankung bestärkt werden. |