Hoffnung bei schwerer Myasthenia gravis

In der Uniklinik Magdeburg konnten der Direktor der Neurologischen Klinik Prof. Aiden Haghikia und sein Team erstmals eine schwer an Myas­thenia gravis erkrankte und therapierefraktäre Patientin mit einer chimären-Antigen-Rezeptoren(CAR)-T-Zelltherapie erfolgreich behandeln. Darüber berichten sie im Fachjournal „The Lancet Neurology“ [1]. Myasthenia gravis ist eine neurologische Autoimmunerkrankung, bei der der Körper Antikörper gegen Strukturen der motorischen Endplatte bildet – meist den Acetylcholin-Rezeptor. Klinisch zeigen die Patienten eine ausgeprägte Muskelschwäche. So war die Magdeburger Patientin aufgrund ihrer Erkrankung mittlerweile geh­unfähig und hatte Atem- und Schluckprobleme. Myasthenische Krisen hatten zwischenzeitlich mehrere intensivmedizinische Betreuungen und maschinelle Beatmung erfordert. Alle Therapieversuche waren erfolglos geblieben, darunter eine Thym­ektomie und Therapien mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren, dem B-Zell-depletierenden Antikörper Rituximab und dem Proteasom-­Inhibitor Bortezomib.

Bei der CAR-T-Zellbehandlung setzten die Mediziner auf ein vollständig humanes autologes Anti-CD19-CAR-T-Konstrukt der zweiten Generation. Dieses sei mit einer „geringeren Zytokinproduktion und Toxizität verbunden“ als murine Anti-CD19-Konstrukte, wie z. B. im Präparat Axicabtagen ciloleucel, erklären die Studienautoren. Sie hatten der Patientin körpereigene T-Zellen entnommen, diese mit dem Anti-CD19-CAR-T-Konstrukt transduziert und in vitro expandiert. Die so modifizierten Anti-CD19-CAR-T-Zellen (1 × 10⁸ Anti-CD19-CAR-T-Zellen, ca. 30 ml) reinfundierten sie der Patientin, nachdem diese eine Lymphodepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid erhalten hatte. Anders als der B-Zell-depletierende Antikörper Rituximab binden Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Körper eine „breite Palette CD19-positiver, Antikörper-produzierender Zellen und deren Vorstufen (Prä- und Pro-B-Zellen, Plasmazellen und Plasmablasten [Plasmazell-Vorläufer])“, erklärt die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) die Vorteile der Behandlung.

Deutlich weniger Acetylcholinrezeptor-Antikörper

Die pathogenen Autoantikörper gegen den Acetylcholin-Rezeptor (AChR-­Antikörper) sanken den Studienergebnissen zufolge bis Tag 62 um 70% – von 2434 nmol/mL an Tag 0 der CAR-T-Zell-Infusion auf 718 nmol/mL an Tag 62. Diese Beobachtungen deuten den Wissenschaftlern zufolge darauf hin, dass ein erheblicher Anteil der pathogenen AchR-Antikörper von Plasmablasten und kurzlebigen Plasmazellen produziert wird, die CD19 exprimieren, was sie anfällig macht für die CAR-T-Zellen. Schützende Autoantikörper ohne CD19, die von langlebigen Plasmazellen des Knochenmarks produziert würden, seien hingegen vor den Auswirkungen der CD19-CAR-T-Zellen geschützt.

Die Patientin vertrug die Behandlung gut und zeigte kein Zytokinfreisetzungssyndrom. Klinisch verbesserte sich die Muskelkraft der jungen Frau, sodass sie ohne Gehhilfe gehen kann. Ihre Lungenkapazität erhöhte sich deutlich (von 0,9 auf 3,9 l). Der DGN zufolge, die sich auf aktuelle Daten der Studienautoren bezieht, ist die Patientin seit sieben Monaten klinisch stabil und hat bisher keine weitere Immuntherapie benötigt. Natürlich müssten randomisierte Studien diesen ersten Therapieerfolg bestätigen. „Der Erfolg der CD19-CAR-T-Zelltherapie nach Versagen anderer immunmodulierenden Therapien lehrt uns Neues zur Pathogenese autoimmuner Myasthenien“, kommentiert Erstautor Prof. Dr. Aiden Haghikia. „Möglicherweise kann die Therapie künftig auch bei einem breiten Spektrum anderer schwerer neurologischer Krankheiten helfen“, hofft der Mediziner. |