Eine Patientin mit starker Diarrhö und generalisiertem Juckreiz

In diesem Beitrag lernen Sie unter anderem:

• wo die Ursachen einer chronischen Diarrhö liegen können,
• wie eine sogenannte mikroskopische Kolitis behandelt wird,
• wie die eingeschränkte Nierenfunktion die Dosierung beeinflusst,
• welche medikamentösen Auslöser hinter einem Juckreiz stecken;
• wie pharmakokinetische und -dynamische Veränderungen die Aussagekraft eines therapeutischen Drug Monitoring beeinflussen,
• mit welchen Maßnahmen Sie sich direkt an die Patientin wenden können.

Frau Neumann, 88 Jahre, ehemalige Verkäuferin in einem Baumarkt, lebt mit ihrem Mann alleinversorgend. Sie haben eine Tochter. Die Patientin beschreibt als Hauptbeschwerden eine heftige wässrige, unblutige Diarrhö seit ca. vier Wochen und quälenden generalisierten Juckreiz. Gegen die Diarrhö hat sie, teils auf Rat des neuen Hausarztes (der bisherige hatte seinen Standort gewechselt), teils in der Selbstmedikation, Loperamid und Probiotika mit Saccharomyces boulardii bzw. Bifidobakterien versucht. Weil nichts davon Wirkung gezeigt habe, habe sie alles nach jeweils zwei bis drei Tagen wieder abgesetzt. Ebenso erfolglos verwendet sie gegen den generalisierten Juckreiz Cetirizin- und Ebastin-Tabletten sowie Dermatika mit Polidocanol bzw. Linolsäuren. Auf besonders betroffenen Hautpartien wurden auch Dermatika mit Corticostero­iden oder Pimecrolimus eingesetzt. Davon abgesehen würde sie die Zahl ihrer Medikamente sehr gerne reduzieren. Tabelle 1 zeigt ihre Medikation.

Besonderheiten

Frau Neumann bekommt ihre Tabletten in einer Wochenbox von der Tochter gestellt. Sie selbst kann nicht sagen, welches Arzneimittel sie für welche Indikation nimmt. Auch sucht sie nach Möglichkeiten, die Zahl ihrer Tabletten zu reduzieren, und nimmt aktuell nur eine Torasemid-Tablette morgens. Ihre Tochter setzt dies entsprechend um. Etwa eine knappe Woche zuvor hat der Arzt nach auffälligem Laborbefund (s. „Untersuchungen“) Pivmelam (1-1-1 für drei Tage) verordnet. Frau Neumann hat verstanden, dass das statt des Budesonids gegen ihre Diarrhö sei, und daraufhin das Corticoid abgesetzt.

Aktuell ist Frau Neumann in sehr schlechter Verfassung, denn durch die noch verstärkte Diarrhö ist sie stuhl­inkontinent und ans Haus gebunden. Ein Gang zum Arzt ist nicht möglich, und ihr Hausarzt unternimmt keine Hausbesuche. Da sie auch die Apotheke nicht aufsuchen kann, erfolgt die Kommunikation mit ihr telefonisch.

Diagnostisch gesichert sind auf kardiologischem Gebiet Hypertonie, Mitralinsuffizienz und Vorhofflimmern. Sie hatte bereits zweimal Thromboembolien (eine tiefe Venenthrombose vor zwölf und eine Lungenembolie vor sechs Jahren). Als Folge der Hypertonie liegt ophthalmologisch ein Fundus hypertonicus beidseits vor. Als Stoffwechselerkrankungen sind Hyperlipidämie und Hyperurikämie diagnostiziert. Auf orthopädischem Gebiet liegen eine Spinal­kanalstenose, ein Lendenwirbel­säulen-Syndrom (LWS) sowie eine Arthrose der rechten Schulter vor. Immunologisch besteht seit zehn Jahren eine rheumatoide Arthritis. Im Frühjahr dieses Jahres kam eine mikroskopische Kolitis hinzu. Psychiatrisch wurden Klaustrophobie, Panik­attacken und Depression festgestellt. Ferner ist unter den Diagnosen seit vier Jahren eine chronische Niereninsuffizienz aufgeführt. Die zeitliche Entwicklung ist in Abb. 1 gezeigt.

Untersuchungen

Die neuesten verfügbaren Labordaten sind sechs Monate alt. Zu dem Zeitpunkt lag das Serumkreatinin bei 1,73 mg/dl [Referenz: < 1,0 mg/dl], die Tendenz ist seit 2021 steigend, die eGFR nach CKD-Epi ist mit 26 ml/min pro 1,73 m² angegeben. Der Hb-Wert und das Hämatokrit waren hochnormal, Leber- (AST, ALT) und Schild­drüsenwerte sowie Blutzuckerspiegel unauffällig. Werte für Elektrolyte liegen nicht vor. Der aktuellste LDL-Cholesterol-Wert ist knapp anderthalb Jahre alt und betrug 232 mg/dl [Referenz: < 190 mg/dl], HDL-Cholesterol 43 mg/dl [> 45 mg/dl] und Gesamtcholesterol 344 mg/dl [< 290 mg/dl]. Einige Tage zuvor gab es außerdem einen positiven Harntest auf Nitrit, Leukozyten (++) und Glucose (+).

Grund für die Medikations­analyse

Diarrhö und Juckreiz belasten Frau Neumann enorm. Die anhaltende Diarrhö stellt zudem durch Verschiebungen im Wasser- und Elektrolythaushalt bereits für sich ein medizinisches Risiko dar. Zusätzlich ist mit Digitoxin ein Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite im Spiel, dessen Pharmakodynamik vom Serumkalium-Wert abhängt und das unter Umständen zu letalen Arrhythmien führen kann.

Wo liegen aus Ihrer Sicht die Hauptprobleme? Worauf sollte in der Analyse und in der Intervention der Fokus gelegt werden? Was halten Sie für weniger dringend, sodass eine Intervention auf später verschoben werden kann? Was können Sie direkt mit der Patientin besprechen, was richtet sich an den Arzt?
 

Die Analyse erfolgt unter Berücksichtigung verschiedener Perspektiven, die sich in ihrer Priorisierung und ihren Rahmenbedingungen durchaus unterscheiden können.

Patientenperspektive

Vordringlich für Frau Neumann ist die Behandlung der Diarrhö und des Juckreizes. Beides beeinträchtigt enorm ihr physisches, psychisches und soziales Wohlbefinden und erschwert die medizinische Versorgung erheblich. Zugleich ist sie sehr bestrebt, die Zahl ihrer Arzneimittel zu reduzieren, und setzt Therapien schnell wieder ab, wenn sie keine Wirkung verspürt.

Medizinische Perspektive

Arztkontakt außerhalb einer Notfallversorgung ist aktuell unmöglich, wäre aber essenziell, um eine umfassende Diagnostik als Voraussetzung einer erfolgreichen Therapie der Diarrhö durchzuführen. Wegen der potenziellen Dehydrierung und des Elektrolytverlustes (Natrium-, Kalium-, Magne­sium-, Chlorid-Ionen) ist die Situation medizinisch akut gefährlich und kann in einen Kreislaufkollaps münden. Auch der generalisierte Juckreiz kann ein Warnsignal sein, z. B. für eine weiter verschlechterte Nierenfunktion mit Urämie. Frau Neumann sollte entweder einen mobilen ärztlichen Notdienst in Anspruch nehmen oder sich in ein Krankenhaus bringen lassen.

Arztperspektive

Entsprechend der medizinischen Perspektive steht für den Arzt im Vordergrund, durch adäquate Diagnostik die Ursache der Diarrhö zu klären und sie zu stoppen. Da sie bereits lange anhält, ist ebenfalls zu klären, ob die Elektro­lyte sich noch innerhalb der Referenzwerte befinden. Wenn die Kolitis ursächlich ist, gibt es aktuell keinen Grund, von der Leitlinie abzuweichen, denn das Budesonid wurde bis dato gut vertragen. Die Antikoagulation entspricht der empfohlenen Niedrig­dosistherapie zur Rezidivprophylaxe, was angesichts zweier schwerwiegender Ereignisse (tiefe Venenthrombose und Lungen­embolie) und der dauerhaft bestehenden Risikofaktoren adäquat erscheint. Zudem deckt die Therapie die Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern ab. Eine Neubewertung wäre erforderlich, wenn entweder trotz der Antikoagulation erneut embolische Ereignisse oder aber Blutungskomplikationen eintreten. Für das Vorhofflimmern werden neben dem Antikoagulans ein Betablocker und ein Digitalis-Präparat eingesetzt. Letzteres ist inzwischen besonderen Umständen vorbehalten, vor allem beim gleichzeitigen Vorliegen von Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion, und kann dann in einer Dosis von 0,05 bis 0,1 mg/Tag mit einem Betablocker kombiniert werden. Die geringe therapeutische Breite ist allerdings gerade im Alter kritisch.

Apothekerperspektive

Der Fokus des Apothekers in Bezug auf die akute Situation liegt auf der Prüfung der Medikation auf potenzielle Auslöser der Beschwerden Diarrhö und Juckreiz. Obwohl die mikroskopische Kolitis am ehesten die Ursache der Diarrhö darstellt und die dahingehende Diagnostik im Vordergrund steht, sollten auch medikamentöse Ursachen (s. Tab. 2) bedacht werden, um unnötige weitere Untersuchungen und Kosten zu sparen. Dabei erfordert die eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 22 ml/min) gegebenenfalls auch eine Prüfung der Dosierung.

Für den Juckreiz gilt ebenfalls, dass es mit seniler Xerose und chronischer Niereninsuffizienz wahrscheinliche medizinische Ursachen gibt, dass aber auch unter den Arzneimitteln Auslöser sein könnten. Die folgenden Wirkstoffe und Gruppen sind im Allgemeinen am häufigsten beteiligt: Opioide, Benzo­diazepine, Carbamazepin, NSAR, Tumortherapeutika, Diuretika, Digitalis, Enalapril, Amiodaron, Betalactam-Antibiotika, weibliche Sexualhormone inkl. hormonelle Kontrazeptiva [6]. Gefürchtet sind Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Allopurinol: DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und die toxisch epidermale Nekrolyse [TEN]). Sie treten in der Regel in den ersten Wochen der Therapie auf. Kennzeichnend sind Exanthem, Fieber, Schwellung der Lymphknoten und Blutbildveränderungen, beim SJS und der TEN auch schmerzhafte Blasen­bildung und Ulzerationen.

Weitere potenzielle arzneimittelbezo­gene Probleme können in den diversen Einflüssen auf den Wasser- und Elektrolythaushalt (speziell die Kalium-Konzentration), der (Nicht-)Beachtung der eingeschränkten Nierenfunktion für die Dosierung und Kontraindikationen sowie der TDM-pflichtigen Digitoxintherapie bestehen. Zusätzlich muss bei Frau Neumann ein erhöhtes Risiko für Einnahmefehler vermutet werden, bedingt durch potenziell mangelnde Adhärenz: Sie kennt die Wirkstoffe und ihre Indikationen nicht, und die Versorgung in Form des Stellens der Tabletten erfolgt durch einen medizinischen Laien (die Tochter). Sie teilt mit ihrer Mutter offensichtlich eine deutliche Skepsis gegenüber der Arzneimitteltherapie.

Nichtpharmakologische Perspektive

Für die Versorgung der Patientin wäre die Einbindung eines mobilen Pflegedienstes hilfreich, der zumindest wöchentlich die Arzneimittel stellt.

Berücksichtigung der unterschiedlichen Perspektiven und daraus resultierender arzneimittelbezogener Probleme.

Rationale und Abwägung

In aller Regel gibt es in der Pharmakotherapie und erst recht im interprofessionellen Medikationsmanagement verschiedene Ansätze und Meinungen, welche Ziele formuliert werden sollen und wie sie erreicht werden können. In der täglichen Praxis muss aus den verschiedenen Perspektiven abgeschätzt werden, was realistisch, umsetzbar und voraussichtlich effektiv und sicher ist (Clinical Reasoning):

Untertherapie der Kolitis durch mangelnde Adhärenz: Die fortgesetzte Diarrhö bestand bereits, bevor Frau Neumann das Budesonid abgesetzt hat. Das lässt darauf schließen, dass die Tagesdosis von 3 mg bereits zu niedrig war. Wenn eine infektiöse Ursache (z. B. mit C. difficile) diagnostisch ausgeschlossen werden kann, sollte der Leitlinie folgend eine Induktionstherapie mit einer Tagesdosis von 9 mg beginnen, denn die Verträglichkeit war gegeben. Eine erneute Deeskalation sollte erst in Betracht gezogen werden, wenn die Entzündung abgeklungen ist und sich die Situation normalisiert hat. Sehr wichtig ist es, Frau Neumann verständlich zu machen, warum diese Therapie wichtig ist, und auch, dass sie nur in der gewählten Dosierung ausreichend wirksam ist.

Diarrhö als potenzielle unerwünschte Wirkung von Sertralin, Digitoxin: Diese Therapien bestehen schon deutlich länger als die seit einigen Wochen verzeichnete Diarrhö und sind daher vermutlich keine Auslöser. Dennoch ist Digitoxin kritisch zu sehen. Eine Anpassung an die Nierenfunktion ist zwar nicht nötig, da Digitoxin hepatisch eliminiert wird, aber die Wirksamkeit ist abhängig von der Kalium-Konzentration im Serum. Therapeutisches Drug Monitoring sollte definitiv erfolgen, bei Kalium-Konzentrationen außerhalb des Referenzbereichs ist es jedoch nur bedingt hilfreich: Selbst bei Digitoxin-Konzentrationen im therapeu­tischen Bereich können dann unerwünschte Wirkungen auftreten, weil Kalium die Pharmakodynamik, und nicht die Pharmakokinetik der Digitalisglykoside verändert. Da zusätzlich Digitalis-Präparate in der Therapie des Vorhofflimmerns nur noch in seltenen Fällen angemessen sind, sollte kardiologisch geprüft werden, ob hier ein Verzicht möglich ist und die Symptomkontrolle auch durch den Betablocker allein zufrieden­stellend erfolgen kann.

Juckreiz als potenzielle unerwünschte Wirkung von Allopurinol: Zwar findet sich unter den Interaktionen mit Allopurinol plus Diuretikum eine potenziell kritische in Bezug auf Hautreaktionen, jedoch wäre hier eher der Typ „Hautausschlag/Exanthem“ zu erwarten als ein generalisierter Pruritus ohne Hautbild­veränderungen. Der zeitliche Bezug scheint auch nicht gegeben, da die Therapie schon seit Jahren läuft, der Juckreiz aber erst in der jüngeren Vergangenheit eingesetzt hat. Zudem hat sich die Interaktion zwischen Allopurinol und Diuretika eher unter HCT als unter Torasemid gezeigt. Die aktuelle EULAR-Leitlinie [7] empfiehlt, eine Allopurinol-Therapie aufrechtzuerhalten, sofern sich keine konkreten Probleme daraus ergeben. Sie schützt sowohl vor erneuten Gichtanfällen als auch speziell die Niere vor Urat-Steinen. Acetylsalicylsäure und Statin sollten generell unter Allopurinol beibehalten, Hydrochlorothiazid (HCT) möglichst durch ein anderes Diuretikum ersetzt werden.

Kalium-Verschiebung durch Candesartan, Spironolacton, Torasemid und Prednisolon: Selbst ohne Diarrhö wäre es nicht möglich, die Nettobilanz für das Serumkalium zu schätzen. Zudem fehlen die Elektrolytwerte für eine Beurteilung, ob es sich nur um potenzielle oder um manifeste Probleme handelt. Die Elektrolyte Natrium und Kalium sollten regel­mäßig (gemäß der in Überarbeitung befindlichen Leitlinie „Medikamentenmonitoring“ mindestens halbjährlich) bestimmt werden [8].

Exsikkoserisiko unter Diarrhö verstärkt durch Torasemid, Dapagliflozin: Das Schleifendiuretikum und der SGLT-2-Inhibitor erfüllen hier mehrere Funktionen. Neben einer leichten Blutdrucksenkung, Vorlastsenkung und symptomatischen Verbesserung der Belastbarkeit dienen beide durch die Diurese auch der Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz. Dass die Niereninsuffizienz für SGLT-2-Inhibitoren keine Kontra-, sondern eine Indikation darstellt, hat sich erst nach der ursprünglichen Zulassung als Antidiabetika in klinischen Studien gezeigt [9, 10]). Vorsicht ist im Fall akuter Erkrankungen geboten, die mit einem Volumenmangel einher­gehen (z. B. Diarrhö). Dann ist der Volumenstatus anhand von körper­licher Untersuchung, Messung des Blutdrucks sowie Labortests wie Hämatokrit und Elektrolythaushalt zu überwachen und Dapagliflozin gegebenenfalls zu pausieren. Diese Situation ist hier sehr wahrscheinlich gegeben und erfordert dringend eine Elektrolytbestimmung, ärztliche Einschätzung und dann Anpassung der Medikation, damit eine Exsikkose und ein akutes Nierenversagen infolge des Volumenmangels vermieden werden. Ein Nachteil der SGLT-2-Inhibitoren ist die Begünstigung von Harnwegsinfekten, die auch bei Frau Neumann wiederholt aufgetreten sind.

Fazit und Plan

Frau Neumann ließ sich auf dringende Empfehlung ins Krankenhaus einweisen. Der mitgelieferte Medikationsplan aus der Apotheke konnte Klarheit über die verschiedenen Verordnungen und Therapieversuche geben, da es ein Freitagnachmittag und die Hausarztpraxis geschlossen war. Stationär wurde ein akuter Schub der Kolitis diagnostiziert und Budesonid mit 9 mg/Tag angesetzt. Eine Clostridien-Infektion konnte ausgeschlossen werden. Der Zustand der Patientin besserte sich unter dem Budesonid erheblich, sodass die Kolitis als Ursache der Diarrhö mit großer Sicherheit angenommen werden kann. Als Ursache des Pruritus wird nach dermatologischem Konsil eine senile Xerose postuliert, die durch den akuten Volumenmangel verstärkt wurde. Die Hypovolämie führte außerdem zu einem akut-auf-chronischen Nierenversagen (AKIN-Grad I nach den Kriterien des Acute Kidney Injury Network AKIN). Das Serumkreatinin lag bei 3,02 mg/dl (Referenz 0,5 bis 0,9), es ergibt sich nach CKD-Epi eine eGFR von 15 ml/min pro 1,73 m². Der Serumkalium-Wert war leicht erhöht, Natrium und Calcium lagen im Referenzbereich. Blutbild, INR, Kreatinkinase, Leber-, Schild­drüsen- und Infektparameter waren unauffällig. Spironolacton, Digitoxin, Allopurinol, Dapagliflozin und Torasemid wurden zunächst pausiert und dann mit Ausnahme von Dapagliflozin und Allopurinol vor der Entlassung sukzessive wieder angesetzt. Die aktuelle Medikation nach der Entlassung ist in Tabelle 3 angegeben. Apixaban wurde zunächst weder im Entlassbrief noch im danach durch den Hausarzt erstellten Medikationsplan erwähnt, obwohl der Entlassbrief den CHA₂DS₂-VASc-Score zur Risiko­abschätzung eines Schlaganfalls bei Vorhofflimmern mit 6 angab. Es wurde umgehend ergänzt, nachdem das Fehlen in der Medikationsanalyse auffiel.

Für die nahe Zukunft ist der wei­tere Plan, zunächst die gesamte Entwicklung mit Frau Neumann zu besprechen, gegebenenfalls auch wiederholt, um ihr Krankheits- und Therapieverständnis zu erhöhen. Letztlich muss davon aus­gegangen werden, dass das Missverständnis um das Antibiotikum (gegen Harnwegsinfekt) als vermeintlicher Ersatz für das Budesonid bei bereits vorliegender Tendenz zu vermehrter Diarrhö die Situation zum Kippen gebracht hat. Ein wichtiger Schritt zu mehr Arzneimitteltherapiesicherheit würde auch in der Involvierung eines Pflegedienstes bestehen. Dies wird ihr daher dringend empfohlen. Des Weiteren soll eine Neubewertung der kardiologischen Therapie insbeson­dere hinsichtlich des Digitoxins erfolgen. Wegen der ulkogenen Wirkung des Prednisolons wäre auch ein Protonenpumpenhemmer in Erwägung zu ziehen. Da mit einem LDL-Chole­sterol-Wert über 200 mg/dl eine familiäre Hypercholesterinämie vorliegen dürfte, was im Allgemeinen eine Indikation für eine lipidsen­kende Therapie maximaler Intensität darstellt (Rosuva­statin 40 plus Ezetimib oder sogar PCSK9-Hemmer), sollte dies erwogen werden – auch wenn dieser Aspekt akut und angesichts des hohen Alters hier nicht im Vordergrund steht.

Das Allgemeinbefinden und eventuelle neue Diarrhö-Episoden stehen bis zur Stabilisierung des Zustandes im Vordergrund. Wichtige Monitoringparameter sind flankierend dazu: Blutdruck, Kreatinin, Natrium und Kalium (für Nierenfunktion, Wasserhaushalt und wegen der Diuretika mit Candesartan), Vitamin D und Calcium (wegen des Prednisolons), Harnstoff (wegen des Juckreizes und möglicher Urämie), Harnsäure (um gegebenenfalls das Allopurinol rechtzeitig wieder anzusetzen, bevor es zu Gicht­anfällen kommt) sowie der Digitoxin-Spiegel (s. Tab. 3)

Dieser Fall lässt erkennen, wie prekär die akute medizinische Versorgung mitunter sein kann. Hier wurde der Zeitpunkt für einen Besuch der Arztpraxis verpasst, sodass sich der Zustand der Patientin zusehends verschlechterte und letztlich nur die Notfallversorgung blieb, da die hausärzt­liche Versorgung in diesem Fall keine Hausbesuche ermöglichte. Auch der erst kürzlich erfolgte Hausarztwechsel, die Skepsis gegenüber medikamentöser Therapie und die Diarrhö-bedingte Stuhlinkontinenz als Tabuthema mögen eine Rolle für diesen Verlauf gespielt haben. Ein weiteres kritisches Problem trat infolge mangelnder Informationsweitergabe an der Schnittstelle stationär-ambulant auf. Hier sind die niederschwellige Erreichbarkeit und Lotsenfunktion zusammen mit der Kompetenz zur klinisch-pharmazeutischen Medikationsanalyse der Vor-Ort-Apotheke ein wichtiger Faktor, um den Ausgang aus einer solchen Sackgasse zu finden und die Arzneimitteltherapiesicherheit zu verstärken. |