Füllstandsmelder Hämoglobin

Etwa 30 Billionen rote Blutkörperchen zirkulieren in unserem Blut und sorgen dafür, dass der lebenswichtige Sauerstoff von der Lunge aus in jeden Winkel des Körpers gelangt. Ohne Erythrozyten könnte ein Liter Blut nach dem Henry-Gesetz, das das Löslichkeitsverhalten von Gasen in Wasser beschreibt, nur 3 ml Sauerstoff aufnehmen – viel zu wenig für unseren Organismus. Chemisch gebunden an den roten Blutfarbstoff Hämoglobin in den Erythrozyten hingegen, nimmt Blut 70-mal so viel auf: 200 ml Sauerstoff transportieren die roten Blutkörperchen im Schnitt pro Liter Blut. Mangelt es an dem roten Blutfarbstoff – die Ursachen hierfür können vielfältig sein –, wird dieser Zustand als Anämie bezeichnet. Die Weltgesundheitsorganisation WHO spricht von einer Anämie, wenn die Hämoglobin-Konzentration im Blut eines Mannes unter 13 g/dl fällt bzw. unter 12 g/dl bei einer Frau. Zusätzlich wird noch auf weitere Blutparameter geschaut, um mögliche Ursachen und Formen der Anämie einzugrenzen (siehe Tab. 1). Ob eine Anämie beispielsweise durch zu kleine (mikrozytäre An­ämie), normal große (normozytäre Anämie) oder vergrößerte (makrozytäre Anämie) Erythrozyten gekennzeichnet ist, darüber gibt das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) Auskunft. Der mittlere korpuskuläre Hämoglobin-Gehalt (MCH) definiert, wie viel Hämoglobin die Blutzellen enthalten, und charakterisiert dementsprechend eine Anämie als hypochrom (erniedrigter Hämoglobin-Wert), normochrom oder hyperchrom (erhöhter Hämoglobin-Wert).
 

Symptom statt Erkrankung

Die Anämie ist dabei nicht als eigenständige Krankheit zu verstehen, sondern sie tritt als Folgeerscheinung von Krankheiten oder Mangelerscheinungen auf. Die Symptome ergeben sich aus der Sauerstoffunterversorgung und den körperlichen Kompensationsmechanismen darauf [2]: Durch die verschlechterte Sauerstoffversorgung sind die Betroffenen geschwächt, weniger leistungsfähig und ermüden leichter. Eine Blässe der Haut, insbesondere der Schleimhäute, dient oft als Indikator für eine Anämie, ist aber, außer bei schweren Anämien, nicht immer verlässlich. Das unterversorgte Gehirn reagiert oft mit Kopfschmerzen und Schwindel. Kompensatorisch steuert der Organismus durch eine gesteigerte Herz- und Atemfrequenz der Sauerstoffnot entgegen. Gerade unter Belastung bemerken die Betroffenen das durch Herzklopfen und Luftnot (Dyspnoe). Die erhöhte Durchblutung in Kombination mit einem verminderten Hämatokrit (Volumenanteil der zellulären Volumenbestandteile am Blut) verändert zudem die Fließeigenschaften des Blutes und begünstigt eine turbulente Strömung in den Blutgefäßen, was die Betroffenen als Ohrensausen wahrnehmen können. Gerade wenn sich die Anämie langsam entwickelt, kann der Körper die Zeichen lange Zeit gut kompensieren, sodass die Diagnose oft erst spät gestellt wird [2]. Je nach Genese der Anämie können zusätzlich noch weitere Begleitsymptome auftreten.

Drei Pfade zur Anämie

Therapeutisch gesehen gibt es keine allgemeingültige Antwort auf eine Anämie, die Behandlung richtet sich stattdessen nach dem Auslöser und den Begleitumständen. Vereinfacht gesagt, kann sich eine Anämie auf drei Wegen entwickeln: über eine Störung der Blutbildung (Erythropoese) oder einen verstärkten Verlust von Erythrozyten – entweder durch Abbau der Blutkörperchen (Hämolyse) oder durch Blutungen. Solche Blutungsanämien sollen hier nur am Rand erwähnt werden. Sie können akut auftreten, beispielsweise nach Unfällen oder chirurgischen Eingriffen, oder sich chronisch entwickeln, zum Beispiel bei Frauen mit starken Menstruationsblutungen oder durch gastrointestinale Blutungen. Relevant wird bei einem chronischen Blutverlust langfristig aber vor allem der Eisen-Verlust, der sich negativ auf die Blutbildung auswirkt.

Eisen ist der zentrale Rohstoff der Blutbildung. Ein Mangel des Metalls oder Störungen in dessen Stoffwechsel gelten als der häufigste Auslöser von Blutbildungsstörungen und damit von Anämien. Der Lebenszyklus von Erythrozyten beginnt im roten Knochenmark, wo sie wie auch die anderen Blutzellen aus pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen entstehen (s. Abb.).
 

Durch spezifische Wachstumsfaktoren wird gesteuert, welchen Pfad die Zellen einschlagen. Die Entwicklung zu Erythrozyten steuert Erythropoetin, welches in der Nierenrinde gebildet wird. Eisen wird in dem Prozess für die Hämoglobin-Synthese benötigt. Das Metall formt mit einem Protoporphyrin-Ring einen Komplex, sogenanntes Häm. Vier solcher Häm-Gruppen bilden zusammen mit je zwei alpha- und beta-Globinketten den roten Blutfarbstoff Hämoglobin. Das Eisen liegt als zweiwertiges Ion vor. Der Häm-Komplex bindet ein Sauerstoffmolekül durch koordinative Bindung, ohne dass das Eisen seine Wertigkeit ändert (Oxygenierung). Durch seine Rolle im Sauerstofftransport ist das Metall für uns so wichtig, dass wir keinen aktiven Mechanismus besitzen, es auszuscheiden. Stattdessen geht es lediglich über die Abschilferung von alten Hautzellen oder kleine Blutungen verloren, 1 mg pro Tag beim Mann. Frauen verlieren durch die Monatsblutung die dreifache Menge davon. Normalerweise wird der Verlust durch die Nahrungsaufnahme ausgeglichen. Kippt die Eisen-Bilanz aber ins Negative, stockt die Hämoglobin-Synthese. Die Erythrozyten sind deshalb klein und schwach gefärbt: Man spricht von einer hypochromen mikrozytären Anämie (erniedrigte MCV- und MCH-Werte). Im Labor fallen außerdem entleerte Eisen-Speicher (erniedrigter Ferritin-Wert: Männer < 35 pg/l; Frauen < 23 pg/l) und erniedrigte Retikulozyten-Werte (Erythrozyten-Vorläufer, s. Abb.) auf [1]. Zugrunde liegen kann vieles:

• eine Mangel- oder Fehlernährung,
• ein erhöhter Eisen-Verlust (z. B. durch Menorrhagie) bzw.
• ein erhöhter Bedarf wie in der Schwangerschaft,
• eine verminderte Absorption (z. B. durch Zöliakie) oder
• genetische Anlagen (z. B. für eine Eisen-refraktäre Eisenmangel-Anämie, IRIDA für iron-resistant iron deficiency anemia).

Auch chronisch-entzündliche Erkrankungen gelten als mögliche Auslöser einer Eisenmangel-Anämie [1], denn Entzündungsprozesse erhöhen die Spiegel des in der Leber gebildeten Hepcidin, welches den Eisen-Transporter Ferro­portin in Dünndarm und Makrophagen hemmt und damit die Eisen-Absorption im Darm und -freisetzung aus Makrophagen. Der Wert für das Speicher-Eisen in Form von Ferritin kann deshalb sogar erhöht sein.

Neben Blässe können auch Haarausfall, Mundwinkelrhagaden und eine glatte atrophische Zunge zum Erscheinungsbild einer Eisenmangel-Anämie gehören [1]. Therapeutisch gilt es, den Eisen-Mangel auszugleichen. Die beiden Säulen der Behandlung, Ernährungstherapie und Eisen-Substitu­tion, klingen simpel. Trotzdem kann aufgrund des Interaktionspotenzials des Eisens auf dem Weg zu vollen Speichern einiges schiefgehen. Der Beratungsbedarf in der Offizin ist dementsprechend hoch, und die richtigen Hinweise in der Beratung lohnen sich (s. Kasten „Ernährungstherapie und Eisen-Substitution bei Eisenmangel-Anämie“). Außer einem Eisen-Mangel können auch Eisen-Transportstörungen (z. B. durch einen Transferrin-Mangel) oder Eisen-Verwertungsstörungen mikrozytäre hypochrome Anämien auslösen. Wird Eisen bei der Hämoglobin-Synthese in den Erythroblasten beispielsweise durch einen Enzymdefekt nicht in das Hämoglobin eingebaut, lagert sich das Eisen in Granula ab. Man bezeichnet diese Zellen als Sideroblasten und das Krankheitsbild als sideroblastische Anämie. Solch eine Anämie kann auch sekundär zu einem Alkoholabusus, Vitamin-B₆-Mangel oder einer Isoniazid-Therapie auftreten.

Megaloblasten durch Vitaminmangel

Eisen ist aber nicht der einzige Nährstoff, auf den es bei der Blutbildung ankommt. Folsäure und Vitamin B₁₂ sind wich­tige Faktoren in der DNA-Synthese und werden somit für die Erythropoese im Knochenmark benötigt. Fehlt es an einem der beiden Nährstoffe, lahmt die Zellteilung, wodurch enorm große und unreife Erythrozyten mit erhöhter Hämoglobinladung entstehen, sogenannte Megaloblasten. Das Krankheitsbild der megaloblastären Anämie klassifiziert man deshalb als makrozytäre, hyperchrome Anämien (MCH und MCV sind erhöht) [2]. Aufgrund der großen Vitamin-B₁₂-Speicher in der Leber (1 bis 3 mg) dauert es bei einem täg­lichen Bedarf von 4 µg aber Jahre bis zur Ausprägung der Anämie [2]. Alle Formen der Vitamin-B₁₂-Mangelanämie werden gelegentlich unter dem Sammelbegriff perniziöse Anämie gefasst, ganz korrekt ist das aber nicht. Eine perniziöse Anämie im klassischen Sinn entsteht als Folge einer Autoimmungastritis mit Autoantikörpern gegen die Parietalzellen des Magens und den Intrinsic Factor, der zur Vit­amin-B₁₂-Aufnahme benötigt wird. Eine Vitamin-B₁₂-Mangelanämie kann aber auch durch eine fehlende Aufnahme des Vitamins entstehen. Da Vitamin B₁₂ nur in tierischen Nahrungsmitteln zu finden ist, sind Vegetarier und Veganer besonders gefährdet und sollten das Vitamin supplementieren. Im Alter nimmt die Resorption oft zusätzlich ab. Auch ein Mangel an Intrinsic Factor sowie Absorptionsstörungen bei Darmerkrankungen wie Morbus Crohn können ein möglicher Auslöser sein. Zusätzlich reduziert der Langzeitgebrauch von Antazida, Protonenpumpenhemmern, Alkohol, Metformin und Antiepileptika die Aufnahme [3]. Neben anämischen Symptomen verursacht ein Vitamin-B₁₂-Mangel zusätzlich neurologische Veränderungen wie Parästhesien. Therapeutisch wird das Vitamin supplementiert, entweder oral (z. B. 1000 bis 2000 µg Cyanocobalamin täglich, z. B. B₁₂ Ankermann^®) oder durch intramuskuläre Injektion (z. B. 1000 µg Hydroxycobalamin alle drei bis sieben Tage bzw. alle drei Monate zur Erhaltung, z. B. Vitamin B₁₂ Depot Hevert^®), bis sich die Blutwerte wieder normalisiert haben. Eine orale Therapie kann auch bei Resorptionsstörungen eingesetzt werden, da circa 1% der hohen Dosis passiv durch die Darmbarriere diffundiert [4].

Bei einer Folsäuremangel-Anämie liegt selten eine Malnutrition zugrunde. Mangelerscheinungen treten durch einen erhöhten Bedarf wie in der Schwangerschaft oder bei Krebserkrankungen auf. Auch eine Malabsorption durch Zöliakie oder ein Alkoholabusus können dahinterstecken, ebenso eine Therapie mit Folsäureantagonisten (z. B. Methotrexat) [2]. Ausgeglichen wird das Defizit, indem das Vitamin in einer Dosis von 5 bis 15 mg täglich supplementiert wird.

Erythropoesestörungen im Knochenmark

Ist die Stammzellproliferation im Knochenmark gestört, sind dadurch alle Blutzellen betroffen, neben Erythrozyten also auch z. B. Thrombozyten, Granulozyten oder Lymphozyten. Solch eine aplastische Anämie kann in seltenen Fällen angeboren sein, wird aber oftmals durch Medikamente ausgelöst, meist durch eine Chemotherapie oder auch eine Radiotherapie. Tumorpatienten leiden häufig aber nicht erst mit der Chemotherapie an einer Anämie. Eine sogenannte Tumoranämie entwickelt sich bereits als Folge einer erhöhten Hepcidin-Ausschüttung und damit verminderter Eisen-Resorption und als Folge einer verminderten Erythropoetin-Ausschüttung in den Nieren. Erythropoetin wird normalerweise bei Sauerstoffmangel in den um die Tubuli liegenden Fibroblasten der Nierenrinde gebildet und stimuliert wie bereits erläutert im Knochenmark die Bildung von Erythrozyten. Da das Hormon fast komplett in der Niere gebildet wird, entwickeln auch Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz früher oder später eine Anämie aufgrund von Erythropoetin-Mangel, die auch als renale Anämie bezeichnet wird.

Gegen den Erythropoetin-Mangel

Fehlt es wie bei diesen Krankheitsbildern an körpereigenem Erythropoetin, kann der Mangel therapeutisch mittels rekombinantem Erythropoetin (Epoetin) ausgeglichen werden. Zu den Vertretern zählen Epoetin alfa (Erypo^®) und dessen Biosimilars (z. B. Epoetin alfa [Epoetin alfa Hexal^®], Epoetin zeta [Silapo^®]) sowie Epoetin beta (Neorecormon^®), Epoetin theta (Eporatio^®) und das gentechnisch veränderte Darbepoetin alfa (Aranesp^®) sowie das chemisch modifizierte Methoxy-PEG-Epoetin beta (Mircera^®). Die griechischen Buchstaben am Ende der Internationalen Freinamen sollen die unterschiedlichen Glykosylierungsmuster kennzeichnen (dieser Nomenklaturkonvention wurde aber nicht immer gefolgt). Je nach Produktionsbedingungen unterscheiden sich die vier Glykan-Ketten des nativ hoch glykosylierten Proteins in Zusammensetzung und Struktur, was vor allem Einfluss auf die Stabilität und Aktivität der Substanzen hat. Einen deutlichen Sprung gemacht hat die Halbwertszeit mit dem gentechnisch veränderten Darbepoetin alfa (Aranesp^®), da hier durch eine an fünf Stellen veränderte Aminosäuresequenz zwei zusätzliche Glykosylierungsstellen geschaffen wurden. Statt drei Injektionen pro Woche reicht bei diesem Therapeutikum eine pro Woche (s. Tab. 2). Bei dem Derivat Methoxy-PEG-Epoetin-beta (Mircera^®) ermöglicht die Pegylierung eine noch längere Halbwertszeit und nur einmal monatliche Injektionen. Da der Erythropoetin-Rezeptor so kontinuierlich stimuliert wird, hat sich für den Wirkstoff auch die Bezeichnung Continuous Erythropoietin Receptor Activator (CERA) etabliert. Indiziert sind Epoetine vor allem bei renaler Anämie und bei Tumorpatienten mit Chemotherapie und Anämie (s. Tab. 2). Epoetin alfa und dessen Biosimilars können außerdem zur Vorbereitung einer Eigenblutspende bzw. zur Reduktion des Transfusionsbedarfs vor großen orthopädischen Eingriffen eingesetzt werden.

Hauptziel der Epoetin-Therapie ist es, Bluttransfusionen zu vermeiden. Metaanalysen des Cochrane-Instituts zeigten, dass unter Epoetin-Therapie das Transfusionsrisiko für Niereninsuffizienz-Patienten wahrscheinlich auf ein Fünftel bis ein Drittel und für Krebspatienten mit Chemotherapie auf zwei Drittel sinkt [5, 6]. Die entsprechende Dosis richtet sich nach dem Hämoglobin-Wert der Patienten. Als Zielmarke gilt der Korridor 10 bis 12 g/dl, aber keine Normalisierung des Blutwertes [7]. Aufdosiert werden kann bei renaler Anämie alle vier Wochen. Chemotherapie-Patienten werden im Rahmen der supportiven Therapie aber gleich mit höheren Dosen behandelt (s. Tab. 2). Früher wurden allgemein noch höhere (nicht-anämische) Hämoglobinziele für die Patienten angestrebt. Spätere kontrollierte Studien förderten aber die damit verbundenen Risiken der Therapie zutage, wie erhöhter Blutdruck, thromboembolische und kardiovaskuläre Ereignisse und sogar Todesfälle [7, 8]. Neben der Absenkung des Hämoglobin-Zielkorridors auf die heute gebräuchlichen Werte wird die Indikation für Erythropoese-stimulierende Substanzen gerade bei der Indikation Niereninsuffizienz deshalb nach dem individuellen Risikoprofil gestellt, um die Sicherheit der Therapie zu gewährleisten. Beispielsweise rechtfertigen zahlreiche Risikofaktoren niedrigere Hämoglobin-Ziele. Niereninsuffiziente mit Malignom oder Schlaganfall in der Patientenakte sollten die Behandlung besser meiden [9]. Bei Nicht-Ansprechen sollte statt zur Dosis-Eskalation lieber zur Transfusion gegriffen werden. Außerdem gilt für Patienten mit renaler Anämie die Devise „Iron first“, also eine Eisen-Supplementierung, bevor Epoetin gestartet wird [9]. Eisen muss gegebenenfalls auch während der Therapie zugeführt werden, da mit der steigenden Erythropoese der Eisen-Bedarf ansteigt.

Höhentraining in Tablettenform

In den letzten Jahren wurde eine neue Wirkstoffklasse für Erwachsene mit renaler Anämie eingeführt, die eine orale Behandlungsalternative zu den Erythropoese-stimulierenden Agenzien bietet, die sogenannten Hypoxie-induzierbarer Faktor(HIF)-Stabilisatoren, auch HIF-PH(Prolyl-hydroxyl­ase)-Inhibitoren genannt. Der Hypoxie-induzierbare Faktor ist ein Transkriptionsfaktor, der unter anderem die Transkription von Erythropoetin in den Nierenfibroblasten anregt. Bei normaler Sauerstoffversorgung hydroxyliert die Prolyl-hydroxyl­ase das Protein, was zu dessen Abbau führt [10]. Hypoxie, z. B. bei einem Aufenthalt in Höhenlagen, oder pharmakologische Inhibition mit HIF-Stabilisatoren hingegen hemmt das Enzym und steigert die Erythropoetin-Synthese. Auch die Eisenverfügbarkeit wird durch verminderte Hepcidin-Produktion gesteigert [10]. Die beiden Vertreter Roxadustat (Evrenzo™) und Vadadustat (Vafseo) wurden letztes bzw. dieses Jahr durch die Europäische Arzneimittel-Agentur zugelassen, Roxadustat für alle Erwachsenen mit einer Anämie durch eine chronische Nierenerkrankung, Vadadustat nur für Patienten mit Erhaltungsdialyse. Den Zulassungsantrag für Daprodustat (Jesduvroq™), für das der Ausschuss für Humanarznei­mittel der EMA (CHMP) im Juni noch grünes Licht ab, hat Glaxo­SmithKline zurückgezogen. Ein umfängliches Phase-III-Studienprogramm mit den beiden zugelassenen Kandidaten zeigt, dass die oralen Wirkstoffe genauso gut wirkten wie Erythropoese-stimulierende Substanzen, aber auch in ihren kardiovaskulären und thromboembolischen Risiken diesen Wirkstoffen mindestens ebenbürtig waren, sodass das Risiko analog zu den Epoetinen individuell analysiert werden muss [11 – 16]. Mit den neuen Substanzen werden ebenfalls Hämoglobin-Werte von 10 bis 12 g/dl anvisiert mit der Möglichkeit der Dosissteigerung alle vier Wochen.

Nach 120 Tagen haben Erythrozyten das Ende ihrer Lebensdauer erreicht. Sie werden dann von den Makrophagen in Leber, Knochenmark und Milz abgebaut (Hämolyse), das enthaltene Eisen wird recycelt. Bei zu frühzeitigem Abbau der roten Blutkörperchen oder deren Zerstörung entsteht eine hämolytische Anämie, im Labor erkennbar an er­höhten LDH- und Bilirubin-Spiegeln, dem Abbauprodukt von Hämoglobin. Ursachen können Membrandefekte (z. B. Kugelzellanämie), Enzymdefekte (z. B. Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel), Hämoglobinopathien (z. B. Thalass­ämien, Sichelzellanämie), Malaria oder mechanische Einflüsse wie künstliche Herzklappen sein [2]. In seltenen Fällen (ca. 1 : 80.000) werden die Erythrozyten durch Autoantikörper zerstört, die die Blutkörperchen zum Abbau durch Makrophagen bzw. zur Zerstörung durch das Komplement markieren (autoimmunhämolytische Anämie). Schätzungsweise ein Zehntel der Fälle gehen auf das Konto von Medikamenten (medikamentös induzierte immun­hämolytische Anämie) [17].

Die Entstehung der medikamentös induzierten hämolytischen Antikörper kann verschiedene Wege nehmen [17 – 20]: Wirkstoffe allein rufen keine Immunantwort hervor, sondern nur als Hapten gebunden an ein Trägerprotein (in diesem Fall die Erythrozyten). Das Immunsystem reagiert dann entweder mit medikamenteninduzierten Antikörpern gegen das gebundene Wirkstoffmolekül (z. B. bei Penicillin) oder den Komplex aus Wirkstoff und Erythrozytenprotein (z. B. Phenacetin). Alternativ können durch Medikamente auf noch unbekanntem Weg auch medikamentenabhängige Autoantikörper gegen Erythrozytenproteine entstehen (z. B. Methyldopa). Ein zusätzlicher nicht-immunologischer Weg besteht darin, dass manche Wirkstoffe die Erythrozytenoberfläche verändern, sodass sich Proteine daran anlagern können – auch Antikörper oder Komplementbestandteile, die die Erythrozyten so ohne Immunantwort zum Abbau markieren.

Häufige Auslöser für medikamentös induzierte immun­hämolytische Anämien waren früher Methyldopa und Penicillin, aber heutzutage sind vor allem Cephalosporine der zweiten und dritten Generation, Piperacillin, Diclofenac, platinhaltige Zytostatika und Fludarabin häufige Verursacher [17, 21]. Die Diagnose kann schwierig sein, aber die Behandlung ist einfach: Das verursachende Arzneimittel muss abgesetzt werden. |