Antikonvulsiva bei Kinderwunsch

Epilepsie betrifft 0,6 bis 1% der Bevölkerung und zählt damit zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen in Deutschland. Fast jede aktive Epilepsie muss medikamentös behandelt werden – also auch bei Frauen mit Kinderwunsch. Im Idealfall erfolgt eine Schwangerschaft geplant, sodass Betroffene sich rechtzeitig beraten lassen und – sofern nötig und möglich – ihre Therapie anpassen.

Ziel der symptomatischen Therapie ist die Anfallsfreiheit bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil. „Ein Grand-mal-Anfall (tonisch-klonischer epileptischer Anfall) in der Spätschwangerschaft birgt besondere Unfallrisiken, auch ein konvulsiver Status epilepticus (persistierender epileptischer Anfall oder Serie von nicht vollständig reversiblen Anfällen) in der Schwangerschaft ist nicht nur für die Mutter, sondern auch für das Ungeborene vital bedrohlich“, erklärt Dr. med. Marlies Onken den Behandlungsbedarf in der Schwangerschaft gegenüber der DAZ. „Eventuelle Auswirkungen der Erkrankung selbst sind noch nicht vollständig geklärt.“ Sie ist Fachärztin für Psychiatrie und Psychotherapie des Pharmako­vigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie der Charité Berlin (Embryotox). Leider zählen einige Antiepileptika zu den stärksten bekannten Teratogenen. Keine Behandlung ist jedoch ebenfalls keine Option.

Die Gruppe der eingesetzten Arzneistoffe ist sehr heterogen. Sie alle haben gemeinsam, dass sie symptomatisch über verschiedene Ionenkanäle oder Rezeptoren zu einer verstärkten neuronalen Hemmung beziehungsweise Hemmung der neuronalen Erregung führen. Zu den „klassischen Antikonvulsiva“ gehören die Wirkstoffe Carbamazepin, Phenytoin und Valproat/Valproinsäure. Letzteres wurde erstmals 1967 in Frankreich unter dem Markennamen „Dépakine“ vermarktet. Neuere Antikonvulsiva zeichnen sich in der Regel durch eine größere therapeutische Breite und bessere Verträglichkeit aus. Zu ihnen zählen Gabapentin, Lamotrigin, Levetir­acetam, Topiramat, Pregabalin und weitere.

Insgesamt stehen für die Therapie fokaler Epilepsieformen, bei denen der Anfall in einer begrenzten Region des Gehirns beginnt, deutlich mehr Arzneistoffe zur Verfügung als bei einer generalisierten Epilepsie, bei der beide Gehirnhälften von Beginn an betroffen sind. Die Auswahl des Arzneistoffs hängt damit im Wesentlichen von der Erkrankung und Wirksamkeit sowie der Lebenssituation, dem Nebenwirkungsprofil und anderen individuellen Faktoren ab [1].

Lamotrigin oder Levetiracetam am sichersten

„Die Antiepileptika der Wahl in der Schwangerschaft sind Lamotrigin und inzwischen auch Levetiracetam. Diese Arzneimittel sind aber nicht bei allen Patientinnen wirksam“, schildert die Expertin von Embryotox. Diese beiden Wirkstoffe sind entsprechend auch bei Kinderwunsch Mittel der Wahl. Für Lamotrigin liegt mittlerweile ein sehr hoher Erfahrungsumfang vor: In Schwangerschaftsregistern mit über 7000 dokumentierten Verläufen ergaben sich bei Monotherapie im ersten Trimenon keine spezifischen Fehlbildungsmuster oder eindeutige Hinweise auf Teratogenität. Nichtsdestotrotz fiel in einem internationalen Register bei Dosierungen ab 300 mg pro Tag zum Zeitpunkt der Befruchtung eine geringfügig erhöhte Fehlbildungsrate im Vergleich zu Tagesdosen unter 300 mg pro Tag auf.

Die Herausforderung ist bei Lamotrigin außerdem, dass sich die Clearance während der Schwangerschaft bis zu ver­dreifacht [2]. „Häufig sind Dosisanpassungen notwendig, um ein Sinken des Plasmaspiegels und das Wiederauftreten von epileptischen Anfällen zu vermeiden“, weiß Onken. Die höheren Dosierungen können jedoch Ängste bei den Schwangeren auslösen und schlimmstenfalls die Compliance gefährden, wenn die Hintergründe nicht erklärt werden. Nach der Geburt mit „normaler Clearance“ können die Spiegel dann rapide ansteigen und Nebenwirkungen hervorrufen, weshalb die Fachinformation ein therapeutisches Drug-Monitoring vor, während und nach der Schwangerschaft sowie Entbindung empfiehlt [3].

Zwar bestehen bei Levetiracetam keine Interaktionen mit oralen Kontrazeptiva, doch auch dessen Clearance steigt im Laufe einer Schwangerschaft stark an [4]. Laut Embryotox kann die erhöhte renale Ausscheidung bei gleichzeitig gesteigertem enzymatischem Abbau die Plasmaspiegel um bis zu 40% im dritten Trimenon abfallen lassen [5]. Das Ausmaß dieses Abfalls variiert stark individuell. Therapeutisch hat dies mehrere Konsequenzen: Einerseits sind häufige Dosiskontrollen und -erhöhungen nötig, um den antikonvulsiven Schutz aufrechtzuerhalten. Andererseits können bei niedriger Halbwertszeit Talspiegel auftreten, die in den subtherapeutischen Bereich fallen. Einige Frauen müssen die Tagesdosen daher auf mehrere Einzeldosen verteilen und lange nächtliche Einnahmepausen vermeiden.

Gelingt mit Levetiracetam allerdings eine wirksame Monotherapie, scheint es für den Embryo sicher zu sein. Mittlerweile liegen Daten von über 2000 Schwangeren vor, die im ersten Trimenon Levetiracetam eingenommen haben. Es ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes Gesamtfehlbildungsrisiko, auch keine Dosisabhängigkeit. „Die Erfahrungen aus unseren telefonischen Beratungen zeigen, dass sich prinzipiell Vertreter beider Fachrichtungen, also Frauenheilkunde und Neurologie, kümmern. Aber die Gynäkologinnen und Gynäkologen treffen – mit gutem Grund – so gut wie nie Therapieentscheidungen bezüglich der Epilepsie. Sie verweisen Patientinnen mit einer problematischen Antiepileptika-Medikation an den behandelnden Neuro­logen oder die behandelnde Neurologin“. Nicht zuletzt Dosisanpassungen und Spiegelkontrollen erfordern eine sorgfältige interdisziplinäre Betreuung während Schwangerschaft und Stillzeit auch bei einer Therapie mit Mitteln der Wahl.

Während der Schwangerschaft empfehlen Ärzte eine sonografische Feindiagnostik. Kognitive Einschränkungen können dabei allerdings nicht aufgedeckt werden. Erfolgt die Lamotrigin- oder Levetiracetam-Therapie bis zur Geburt, können bei dem Neugeborenen Anpassungsstörungen nach der Geburt auftreten. Schwangere sollten daher in einer Klinik mit Neonatologie entbinden [5]. Dies gilt allerdings bei Einnahme aller Antiepileptika.

Valproinsäure am riskantesten

Unter den Antiepileptika wirkt Valproinsäure am stärksten teratogen. Die teratogene Wirkung ist dosisabhängig, eine sichere Schwellendosis ist nicht bekannt. Mechanistisch werden eine verstärkte Wirkung des hemmenden Neurotransmitters GABA sowie die Blockade von erregenden Natrium-Kanälen diskutiert. Typisch ist auch das Auftreten einer Spina bifida sowie anderer Neuralrohrdefekte, von denen etwa 1 bis 2% der exponierten Neugeborenen betroffen sind. Der Wirkstoff ist plazentagängig. Bei Einnahme im ersten Trimenon liegt das Fehlbildungsrisiko insgesamt bei 10%, je nach Studie soll es sogar bei bis zu 20% liegen [6]. Ein Rote-Hand-Brief warnte im Jahr 2014, dass 30 bis 40% der im Mutterleib exponierten Kinder schwerwiegende Entwicklungsstörungen aufweisen. Durchschnittlich sei der Intelligenzquotient im Alter von sechs Jahren vermindert, auch Störungen des Autismus-Formenkreises sowie kind­licher Autismus treten häufiger auf. Außerdem gibt es Hinweise für ein erhöhtes Risiko für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) [7].

Das zeigt das wohl größte Dilemma: Insbesondere zu Beginn der Schwangerschaft während der Organentwicklung ist die Sensibilität und damit der Schaden durch Teratogene am höchsten. Eine ungeplante Schwangerschaft muss also unbedingt vermieden werden und erfordert eine sofortige Beratung. Im gebärfähigen Alter wird daher wann immer möglich bei Mädchen und Frauen auf eine Pharmakotherapie mit Valproinsäure verzichtet. Falls es doch therapeutisch eingesetzt wird, müssen die Patientinnen über das teratogene Potenzial und die zwingende Notwendigkeit einer wirksamen Kontrazeption beraten werden. Das sogenannte Schwangerschaftsverhütungsprogramm soll durch verpflichtende Aufklärung durch den Arzt, Schulungsunterlagen seitens der Hersteller und beispielsweise Patientenkarten ungeplante Schwangerschaften auf ein Minimum reduzieren.

Topiramat: Verhütung obligat

Auch dieser Wirkstoff kann in der Schwangerschaft schwere Fehlbildungen hervorrufen. Nach aktuellem Datenstand treten bei Frauen, die während der Schwangerschaft Topiramat einnehmen, bei 4 bis 9 von 100 Kindern Fehlbildungen auf – ohne Topiramat schätzungsweise bei 1 bis 3 von 100 Kindern [8]. Neue Daten ergeben, dass Topiramat bei Exposition im Mutterleib zusätzlich ebenfalls das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen erhöhen kann. Zu diesen gehören beispielsweise Autismus-Spektrum-Störungen, geistige Behinderung oder ADHS. In Beobachtungsstudien fiel ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Epilepsie-Patientinnen mit Topiramat-Einnahme im Vergleich zu Epilepsie-Patientinnen ohne Topiramat-Einnahme auf. Zusätzlich können exponierte Neugeborene bei der Geburt kleiner und leichter sein.

Im September 2023 empfahl der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz der Europäischen Arzneimittel-Agentur daher neue Maßnahmen, um die Exposition in der Schwangerschaft zu reduzieren. Gebärfähige Patientinnen müssen während der Einnahme eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Ein Schwangerschaftsverhütungsprogramm des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) soll künftig genauso wie bei einer Valproat-Therapie sicherstellen, dass Patientinnen über die Risiken der Einnahme in einer Schwangerschaft und über die Notwendigkeit der Verhütung aufgeklärt sind. Die Gebrauchsinformation wird an­gepasst, auch eine Patientenkarte wird künftig in jeder Packung enthalten sein. Offizielle Schulungsunterlagen für Patienten sowie Angehörige der Gesundheitsberufe werden die Aufklärung unterstützen. Die Einnahme während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie wird nur dann empfohlen, wenn keine geeignete Alternative zur Verfügung steht [8].

Ungeplant schwanger?

Doch manchmal passiert es doch, und eine Frau wird während der Therapie mit Topiramat oder Valproinsäure ungeplant schwanger. Ob mit Bekanntwerden der Schwangerschaft dann noch ein Wechsel erfolgen soll, könne nicht allgemeingültig empfohlen werden, so Onken. „Prinzipiell sollte immer geprüft werden, ob im konkreten Einzelfall überhaupt alternative Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen und welche Risiken mit einer Umstellung verbunden wären.“ Ist eine Therapie mit Valproinsäure unumgänglich, werden beispielsweise die Verwendung eines Retard-Präparats und eine mindestens zweimal tägliche Einnahme empfohlen, um hohe Spitzenspiegel zu vermeiden. Außerdem sollte nach Exposition im ersten Trimenon eine weiterführende Ultraschalldiagnostik erfolgen [6].

Jenseits der Epilepsie: andere Wirkstoffe vorziehen

Antikonvulsiva werden nicht nur bei der Behandlung von Epilepsie, sondern auch bei anderen Erkrankungen eingesetzt. Topiramat ist beispielsweise zur Migräneprophylaxe zugelassen. Zwar bessert sich Migräne im zweiten oder dritten Trimenon in der Regel deutlich. Da die Anfälle jedoch einen hohen Leidensdruck auslösen können, kann im seltenen Einzelfall auch eine medikamentöse Prophylaxe erfolgen. Topiramat ist hierfür in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert. Stattdessen wären laut Embryotox der Betablocker Metoprolol sowie Amitriptylin Mittel der Wahl [9]. Bei Frauen mit Kinderwunsch sollte die Therapieumstellung vor Eintritt einer Schwangerschaft erfolgen. Selbstverständlich können auch komplementärmedizinische Maßnahmen wie Akupunktur eingesetzt werden.

Valproat kommt beispielsweise auch bei bipolaren Störungen infrage. In dieser Indikation ist es während der Schwangerschaft aufgrund des hohen teratogenen Risikos klar kontraindiziert. Patientinnen müssen bei bestehendem Kinderwunsch vor Eintritt einer Schwangerschaft auf geeignete Alternativen umgestellt werden [6, 10]. Mittel der Wahl stellt zwar Quetiapin dar. Das atypische Antipsychotikum ist jedoch nicht immer ausreichend wirksam. Gegebenenfalls stellt Lamotrigin eine Alternative dar, wenn die depressiven Episoden überwiegen [2]. Zumindest als Monotherapie fielen bisher keine charakteristischen Fehlbildungsmuster auf. Leider zählt auch Carbamazepin zu den Teratogenen. Lithium gilt als schwach teratogen und erhöht das Risiko für Herzfehlbildungen. Zudem kann im Verlauf der Schwangerschaft der Plasmaspiegel sinken, sodass ein engmaschiges therapeutisches Drug-Monitoring erforderlich ist. Die psychische Stabilität einer werdenden Mutter ist jedoch besonders wichtig. Eine individuelle Nut­zen-Risiko-Abwägung lässt manchmal auch die Verwendung teratogener Arzneistoffe unvermeidbar erscheinen [11].

Epilepsie erfordert individuelle Beratung

Grundsätzlich erfordert jede Therapie zu jedem Zeitpunkt ein kritisches Abwägen, denn auch die Dosierungen spielen eine Rolle. Ob eine Mono- oder Kombinationstherapie die bessere Wahl sei, müsse ebenfalls individuell entschieden werden, so Onken. „Wenn eine Monotherapie mit einem der beiden Antiepileptika der Wahl möglich ist, würden wir das immer einer Kombinationstherapie vorziehen“, erläutert die Expertin von Embryotox. „Andererseits ist eine Kombina­tionstherapie mit den beiden Antiepileptika der Wahl günstiger als zum Beispiel eine Monotherapie mit Valproat.“ Embry­otox wird vom Bundesministerium für Gesundheit gefördert und berät Betroffene, Ärzte und Apotheker individuell und kostenlos.

Zwar scheinen ursächlich physikalische oder chemische Noxen wie Arzneimittel oder Erkrankungen und berufs­spezifische Krankheiten für mehr als die Hälfte der angeborenen Fehlbildungen verantwortlich zu sein [12]. Doch keine Therapie wäre ebenfalls keine Option – und auch das Hintergrundrisiko für Missbildungen und Aborte darf nicht vernachlässigt werden: 2 bis 6% der Neugeborenen haben sichtbare Fehlbildungen. Nichtsdestotrotz: Jedes vermeidbare Risiko gilt es zu verhindern, und damit sind eine gute Planung insbesondere vor Eintritt der Schwangerschaft sowie eine engmaschige Betreuung währenddessen das A und O. Glücklicherweise kommt ein Großteil der Kinder gesund zur Welt. |