Ungenutzte Werkzeuge der Lipid-senkenden Therapie

Atherosklerotisch-kardiovaskuläre Erkrankungen sind zusammen mit Schmerzen die häufigsten Indikationen, die in der öffentlichen Apotheke anzutreffen sind, gleichzeitig auch die häufigste Todesursache in Deutschland und Österreich (mit 119.450 respektive 13.612 Todesfällen in 2021) [1, 2]. Hinter diesen nüchternen Zahlen verbergen sich natürlich zahlreiche Einzelschicksale. Jeder dritte Herzinfarkt endet tödlich, in vielen Fällen führen ischämische Herz­erkrankungen zu Behinderung und Bettlägerigkeit. Atherosklerotisch-kardiovaskuläre Erkrankungen stehen dabei nicht für sich alleine, sie führen unter anderem auch zu erhöhtem Risiko für Folgeerkrankungen wie Demenz, Hypertonie, Herzinsuffizienz und erektiler Dysfunktion [3]. Die Lebensqualität leidet, Gebrechlichkeit nimmt zu [4, 5].

Unterversorgung in Deutschland

Was in Medikationsanalysen auffällt, aber auch durch Studien belegt ist, ist eine unerklärliche Unterversorgung in der Lipid-senkenden Therapie [6]. Wenngleich die Genese der Atherosklerose multifaktoriell ist und es zahlreiche Risikofaktoren gibt, so ist doch der Zusammenhang zwischen LDL-Cholesterol-Werte und Atherosklerose eindeutig belegt [7]. Dies gilt nicht nur für die Pathogenese, sondern vor allem auch für die Therapie. Andere Behauptungen, wie zum Beispiel die jährlich ausgestrahlte Arte-Reportage „Chole­sterol, der große Bluff“ (A. Georget, Dokumentarfilm Frankreich 2016), in der die Autoren detektivisch nachweisen, dass Cholesterol keine pathologische Bedeutung zukommt, sind irreführend, entbehren jedweder fachlichen Grundlage und müssen als grob unverantwortlich bezeichnet werden [8]. Dennoch führt diese Sendung, wie auch die zahlreichen Webseiten oder die Analysen zu potenziellen Nebenwirkungen der Statine in der Fachpresse zu einer insgesamt gefährlichen Verunsicherung. Der Nutzen wird in diesem Zusammenhang oft nicht deutlich genug herausgestellt und so kann der Eindruck entstehen, dass die Therapie fragwürdig ist. Die Nichtbehandlung oder Unterdosierung bei atherosklerotisch-kardiovaskulären Erkrankungen sind zweifelsohne ursächlich für zehntausende vermeidbare kardiovaskuläre Ereignisse und somit auch für viele Todesfälle [3].

Träger der Roten Laterne

Gemäß einer Studie von Gitt et al. aus dem Jahr 2016 waren in Deutschland gerade einmal bei 14,3% der Patienten die Werte im LDL-Cholesterol-Zielbereich, Österreich folgt im negativen Sinne mit 15,9% [9]. Werte, die sich auch fünf Jahre später in der SANTORINI-Studie durch ganz Europa zogen [10]. Demnach erreicht nur jeder fünfte Hochrisikopatient in Europa seine LDL-Cholesterol-Ziele. Zum Vergleich: die Versorgungslage im Libanon ist mit 41,6% der Patienten im Zielbereich wesentlich besser und sollte uns ein Ansporn sein [9]. Aber selbst nach einem Herzinfarkt lässt die Adhärenz binnen zwei Jahren massiv nach [11]. In den Leitlinien wurden in den letzten Jahren die Zielwerte gesenkt, wodurch sich rechnerisch inzwischen sogar eine noch größere Unterversorgung ergeben hat. Für die höchste Risikokategorie wurde z. B. die Zielvorgabe von der ESC in 2019 von < 70 mg/dl LDL-Cholesterol auf < 55 mg/dl gesenkt. Möglicherweise begünstigt eine überkritische Öffentlichkeit diese schlechte Versorgungslage, nichtsdestotrotz steht auch jeder einzelne Apotheker, jede einzelne Apothekerin in der Verantwortung, sich Gedanken zu machen, wie man bei der Volkskrankheit Nummer 1 eine bessere Therapie und idealerweise auch schon Prävention erreicht.

Therapieziele

Entsprechend der klaren Korrelation zwischen einer Senkung der LDL-Cholesterol-Werte und der Verringerung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse, zielt die Lipid-senkende Therapie bei allen atherosklerotisch-kardiovaskulären Erkrankungen primär auf die LDL-Cholesterol-Spiegel ab. Andere bekannte Risikofaktoren wie hohes Lipo­protein(a) werden nur in besonderen Fällen adressiert. Prinzipiell gilt bei LDL-Cholesterol das Motto: the lower the better, wobei der Nutzen einer Therapie mit höherem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse deutlich zunimmt und der Zusatz­nutzen einer intensiven Senkung ab einem gewissen LDL-Cholesterol-Niveau abflacht [12]. Wie aber sind die Zielwerte? Für Patienten ohne bekannte kardiovaskuläre Ereignisse und ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen sollte das Zehn-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse berechnet werden. Hierzu gibt es verschiedene Scores, die eine unterschiedliche Vorhersagegenauigkeit für Deutschland und Österreich haben.

Zum Beispiel wertet der PROCAM-Test unter anderem Alter, Raucherstatus, Vorerkrankungen wie Diabetes mellitus oder Bluthochdruck, Einnahme von blutdrucksenkenden Mitteln und familiäre Vorbelastung (Myokardinfarkt bzw. Apoplex) sowie bestimmte Blutwerte (HDL-und LDL-Cholesterol, Triglyceride, Nüchtern-Glucose) aus. So wird die Früherkennung eines Erkrankungsrisikos und damit die Möglichkeit einer rechtzeitigen Prävention möglich. Der PROCAM-Score korreliert vermutlich am besten mit dem Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko in unseren Breitengraden [13]. Der Risikorechner SCORE2 basiert auf Algorithmen, die sich an den Zielwertvorgaben der European Society of Cardiology (ESC) orientieren. So wird eine Berechnung der kardiovaskulären Erkrankungswahrscheinlichkeit und der kardiovaskulären Mortalität bei Personen ohne vorherige Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes anhand des Geschlechts, Alters, systolischen Blutdrucks, Non-HDL-Cholesterols und Raucherstatus möglich. Je nach Land werden dabei jeweils andere Risikotabellen genutzt. So gibt es für Deutschland und Österreich (Regionen mit mittlerem Risiko) eigene Karten, mit denen man rechnen kann [14]. Der SCORE2 wurde anhand deutlich neuerer Daten und 43.000 kardiovaskulären Ereignissen validiert und soll eine wesentlich bessere Einschätzung vor allem für jüngere Personen liefern. Der SCORE2-Rechner ist auch als App verfügbar unter der Bezeichnung ESC CVD Risk Calculation. Nicht erforderlich ist das Errechnen eines Risikoscores bei allen atherosklerotisch-kardiovaskulären Erkrankungen, so auch bei Diabetes. Diese Vorerkrankungen entsprechen per se einem hohen bzw. sehr hohen Risiko. Tabelle 1 zeigt die Risikogruppen und die entsprechenden Zielwerte, basierend auf Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und der American College of Cardiology (ACC) und American Heart Association (AHA) [15 – 17].

Zusammenfassend kann man sagen, dass alle Patienten mit einem sehr hohen Zehn-Jahres-Risiko für ein kardiovasku­läres Ereignis in die Kategorie LDL-Cholesterol-Zielwert < 55 mg/dl oder einer Senkung um > 50% fallen [18]. Gleiches gilt für alle Patienten nach einem durchlebten kardiovaskulären Ereignis, also alle Patienten mit ischämischem Schlaganfall/TIA, koronarer Herzerkrankung (KHK), stabiler und instabiler Angina, Herzinfarkt, chronischer Nierenerkrankung und symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK).

Lebensstiländerungen: effektiv oder Makulatur?

Im Vergleich zur erforderlichen Senkung der LDL-Chole­sterol-Werte scheint der erzielbare Nutzen einer Lebensstiländerung zunächst bescheiden. Gut untersucht sind z. B. die DASH-Diät, die bei konsequenter Umsetzung die LDL-Cholesterol-Spiegel um ca. 10% senken kann [19, 20]. Es gilt aber zu bedenken, dass es sich hierbei nur um Durchschnittswerte handelt, die individuell auch deutlich nach oben oder nach unten abweichen können. Positiv hervorzuheben ist, dass eine Bewegungssteigerung auch andere positive Effekte auf Herz und Gefäße hat und die Belastbarkeit steigert. Tabak- und Alkoholkonsum sind ebenfalls wichtige Einflussgrößen. Das ist der Grund, warum Lebensstiländerungen nach wie vor ein wichtiger erster Schritt in der Therapie sind. Allerdings gehört zur Realität auch, dass Ernährungsänderungen im Alltag oft nur schwer umsetzbar sind und sie deshalb teilweise nur einen sehr bescheidenen Nutzen haben.

Zahlreiche Wirkstoffklassen stehen zur Therapie von athero­sklerotisch-kardiovaskulären Erkrankungen zur Verfügung. In aller Regel wird man jedoch mit einem Statin beginnen, da hier die Evidenzlage herausragend ist, sie zudem gut verträglich und preisgünstig sind. Ezetimib ist in der Monotherapie wegen geringer LDL-Cholesterol-senkender Effekte nicht die erste Wahl, eignet sich aber zur Intensivierung von Statin-Therapien. Sollte ein Statin nicht ausreichend wirken oder nicht toleriert werden, kommen die Inhibitoren der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9-Hemmer) ins Spiel. Klinisch können die Therapieansätze entsprechend der LDL-Cholesterol-Senkung eingruppiert werden (Tab. 2) [15].

LDL-Cholesterol und Statine
Statine führen über eine kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase zu einer Senkung der LDL-Cholesterol-Spiegel, während sich Fibrate hauptsächlich auf die Triglyceride auswirken. Allerdings sind nicht alle Statine gleich stark wirksam. Während Pravastatin und Fluvastatin in Höchstdosierung von 80 mg pro Tag eine LDL-Cholesterol-Senkung um vielleicht 35% bewirken, so kann man mit Rosuvastatin (40 mg/Tag) und Atorvastatin (80 mg/Tag) eine Senkung um über 50% erreichen (sogenannte Super-Statine) (s. Tab. 3) [21]. Hierzu müssen dann allerdings auch wirklich diese hohen Dosierungen eingesetzt werden. Als Faustformel gilt, dass eine Reduktion der LDL-Cholesterol-Werte um 40 mg/dl das Zehn-Jahres-Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis um 25% senkt. Die Cholesterol-Produktion ist bei niedrigem Glucose-Spiegel erhöht, also z. B. nachts oder wenn man Hunger verspürt. Daher sollen Statine abends gegeben werden, damit die HMG-CoA-Reduktase in den Hepatozyten nachts besonders stark gehemmt wird. Interessant für Medikationsmanager: wegen der langen Halbwertszeit können die beiden „Super-Statine“ Rosuvastatin und Atorvastatin theoretisch zu jeder beliebigen Tageszeit eingenommen werden. Zur Verbesserung der Adhärenz kann man so z. B. die Blutdrucksenker, niedrigdosierte Acetylsalicylsäure (100 mg) und Rosuvastatin oder Atorvastatin auf einen morgendlichen Zeitpunkt legen. Dann muss der Patient nur einen Einnahmezeitpunkt beachten.

Statin-assoziierte Myopathien
Die Statin-assoziierten Myopathien (-Symptome, SAM oder SAMS) gehören zu den größten Befürchtungen aller Patienten unter einer Statin-Therapie. Sie dürfte damit auch ein Grund für die niedrige Adhärenz bei der Einhaltung der Leitlinienvorgaben sein. Die Therapietreue ist bei Frauen interessanterweise zudem noch niedriger als bei Männern, das heißt, dass es sich hier besonders lohnt auf das Thema einzugehen [22]. Tatsächlich gehören Schmerzen und Sta­tine in der öffentlichen Wahrnehmung fast zusammen. Hierzu hat sicherlich Cerivastatin (Lipobay^®) beigetragen, das eine zehnfach höhere Wahrscheinlichkeit für Rhabdomyolysen hatte, als alle anderen Statine. Diese Toxizität wurde in der damals häufig durchgeführten Kombination mit Gemfibrozil durch CYP- und OATP-Interaktionen noch einmal um den Faktor 1400 potenziert. Das hydrophilere Rosuvastatin bietet hier durch geringere hepatische Metabolisierung Vorteile (Abb. 1).

Tatsächlich kommen Statin-assoziierte Myopathien in therapeutischen Dosierungen und bei Ausschluss extremer Interaktionen (z. B. mit Fibraten) kaum vor. In Studien findet sich immer wieder ein profunder Nocebo-Effect [23 – 25]. Muskelschädigungen mit echter Creatinkinase-Erhöhung kommen mit einer Häufigkeit von zwischen 1 : 1000 und 1 : 10000 vor. Man ist sich inzwischen einig, dass die meisten empfundenen Muskelschmerzen wohl auf einem Nocebo-Effekt beruhen. Für die klinische Praxis bessert sich dadurch allerdings nicht viel, denn den Patienten davon zu überzeugen, dass seine Schmerzen nicht durch das Statin bedingt sind, dürfte kaum gelingen. Es bedarf also anderer Strategien.

Statin-basierte Lipidsenkung
Es gibt den Ansatz, einfach alle Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko oder mit atherosklerotisch-kardiovaskulären Erkrankungen mit der Höchstdosis Atorva­statin (80 mg) oder Rosuvastatin (40 mg) zu behandeln. Dieser Ansatz ist der Vereinfachung des Therapieregimes geschuldet: wenn man sich nicht weiter mit den Details auseinandersetzen möchte, dann ist die Trefferquote so ziemlich groß und man macht deutlich weniger falsch, als wenn man unterdosiert oder die Therapie gänzlich ignoriert. Die europäischen Leitlinien bevorzugen allerdings die kompliziertere Berechnung des Zielwertes und der Dosissteigerung bis zum gemessenen Zielbereich. Damit dürften in vielen Fällen die gleichen Erfolge erreicht werden, jedenfalls wenn man die Therapie konsequent durchführt. Zumindest in einem Studien-Setting war das Aufdosieren bis zum Zielwert nach einer Studie von Hong et al. nicht unterlegen [26]. Ob das im klinischen Alltag auch so ist darf allerdings bezweifelt werden.

Äußern Patienten Symptome einer Statin-assoziierten Myopathie oder andere Beschwerden, so gibt es verschiedene Strategien und Empfehlungen, wie damit umgegangen werden kann:

• Wechsel auf ein anderes Statin: man kann dem Patienten erklären, dass die verschiedenen Statine auf unterschiedlichen Wegen abgebaut werden, und dass jeder Mensch individuell zu betrachten ist.
• Re-challenge: Absetzen und wieder ansetzen. Das dürfte allerdings in den wenigsten Fällen gelingen.
• Dosierung auf die maximal tolerierte Dosis senken, dann mit Ezetimib kombinieren.
• Umstellen auf eine Bempedoinsäure/Ezetimib-Kombination
• Kombination von Bempedoinsäure mit einem niedrig dosierten Statin
• in den seltenen Fällen einer Erhöhung der Creatin-Kinase-Werte ist der teure Einsatz eines PCSK9-Hemmers gerechtfertigt
   

Klinische Kontroversen zur Statin-Therapie
Anhand dutzender großer und methodisch guter Studien wurde der große Nutzen der Statine inzwischen von allen Seiten beleuchtet und bestätigt. Sie bringen zweifellose Vorteile in den häufigsten Indikationen zu einem sehr geringen Preis. Nennenswerte unerwünschte Wirkungen können eine Erhöhung der Leberenzyme sein, auch sind sie nicht metabolisch neutral. In einigen Fällen kann der Glucose-Spiegel über die Grenze der Normalwerte gehen und dann einen (new onset) Diabetes induzieren [27]. Es sind sich aber alle Experten einig, dass gerade in diesen Fällen der Nutzen das Risiko weit übersteigt und dass weiterbehandelt werden sollte.

In Frage gestellt wurde auch, ob die Statin-Therapie im hohen Alter sinnvoll ist. Hier ist einerseits zwischen der Initiierung und einer Fortführung zu unterscheiden, zudem spielt natürlich auch hier das kardiovaskuläre Risiko eine Rolle. In Anbetracht inzwischen vorliegender Studien auch bei Patienten über 65 und über 75 Jahren und der Ergebnisse anderer Studien kann man annehmen, dass eine bestehende Statin-Therapie fortgeführt werden sollte, wenn sie gut vertragen wird. Bei kardiovaskulären Vorerkrankungen und nach kardiovaskulären Ereignissen, also in der Sekundärprophylaxe, sind Statine unabhängig vom Alter indiziert und wirksam [28]. Allerdings können wegen des abflachenden und zeitabhängigen Zusatznutzens einer Hochdosis-Therapie in diesen Fällen gegebenenfalls und in Patientenabsprache niedrigere Zielwerte erwogen werden, in Fällen von hoher Gebrechlichkeit oder kurzer Lebenserwartung ist eine Statin-Therapie dann eine Einzelfallentscheidung [29]. Rosuvastatin bietet wegen der geringeren hepatischen Metabolisierung leichte Vorteile bei geriatrischen Patienten.

Bempedoinsäure
Bempedoinsäure greift einen Schritt vor der HMG-CoA-Reduktase in die Cholesterol-Synthese ein, indem es die ATP-Citrat-Lyase (ACL) hemmt. Da es deutlich spezifischer für Hepatozyten als für Muskelzellen ist, sind Myopathien kaum zu erwarten. Bempedoinsäure senkt bei Dosierung von 180 mg/Tag LDL-Cholesterol in Monotherapie um ca. 23%, in Kombination mit einem Statin um 20 bis 25%. In der CLEAR-Outcome-Studie konnte Bempedoinsäure überzeugen, allerdings mit einer geringeren Effektgröße, als eine intensivierte Statin-Therapie [30].

Ezetimib
Ezetimib hemmt die Cholesterol-Resorption und hat seine Wirksamkeit in der IMPROVE-IT-Studie belegt [31]. Dort konnte es bei guter Verträglichkeit in Kombination mit einem Statin die LDL-Cholesterol-Spiegel um weitere 16 mg/dl senken und die Ergebnisse bezüglich des kombinierten kardiovaskulären Endpunktes leicht, aber signifikant verbessern. Je nach Studien rechnet man bei Ezetimib 10 mg/Tag mit einer LDL-Cholesterol-Senkung um ca. 18,5% in Monotherapie. In Kombination mit einem Statin ist eine LDL-Cholesterol-Senkung um ca. 20 bis 25% möglich. Man nimmt an, dass eine Monotherapie nur sehr geringe klinische Effekte zeigen würde, weshalb Ezetimib nur in Kombination mit Statinen oder Bempedoinsäure gegeben werden sollte.

PCSK9-Hemmer
Mit den Inhibitoren der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9-Hemmer) wie Evolucumb und Alirocumab sowie dem siRNA Inclisiran stehen hochwirksame Therapieansätze zur Verfügung, die eine LDL-Chole­sterol-Senkung deutlich über 50% ermöglichen. Sie hemmen den PCSK9-vermittelten Abbau hepatischer LDL-Chole­sterol-Rezeptoren und werden daher dann eingesetzt, wenn eine intensivierte Statin-Therapie nicht ausreichend oder nicht möglich ist, gegebenenfalls auch in Kombination. Sinnvoll sind sie auch bei familiärer Hypercholesterolämie. Trotz hoher Kosten und Kritik an den verschiedenen FOURIER-, ODYSSEY- und ORION-Studien, dürfte inzwischen klar sein, dass die massive LDL-Cholesterol-Senkung der PCSK9-Hemmer auch in klinische Ergebnisse zur Senkung kardiovaskulärer Endpunkte übertragbar ist. Sie sind sehr gut verträglich, auch die unsägliche Muskelsymptomatik kommt kaum vor.

Pharmazeutische Interventionen

In einer kanadischen Studie wurde die komplette Pharmakotherapie durch Pharmazeuten übernommen. Im Vergleich zur Standardtherapie erreichten mehr als dreimal so viele Patienten ihren LDL-Cholesterol-Zielbereich [32, 33]. Auch das Medikationsmanagement erwies sich als wirksam: die LDL-Cholesterol-Werte konnten in einer Metaanalyse durch Pharmazeuten um 34% gesenkt werden [34]. Auch in der deutschen WestGEM-Studie zeigte sich ein klarer Einfluss des Medikationsmanagements auf die LDL-Cholesterol-werte, wobei die Daten hierzu nicht veröffentlicht wurden [36].

Insgesamt kann die Lipidtherapie also als ein sehr dank­bares Feld für Pharmazeuten in der Medikationsanalyse angesehen werden, weil hier durch fragliche Adhärenz der Patienten und häufige Unterversorgung viel Spielraum zur Therapieoptimierung besteht. Die pharmazeutischen Dienstleistungen bieten also schon erste Ansätze. Wünschenswert wäre darüber hinaus auch, dass ein generelles kardiovaskuläres Screening in der Apotheke angeboten und vergütet wird. Dies würde dann die Blutdruckmessung, eine Bestimmung der Lipidwerte und die Errechnung eines Scores umfassen. Ein vorsichtiger erster Anlauf wurde kürzlich in Westfalen-Lippe unternommen, als man zum Tag der Apotheke allen Personen eine Bestimmung des Herzalters nahegebracht hat. Das Herzalter ist eine verkürzte Form des PROCAM-Scores, mit dem man das Herzinfarktrisiko anhand des Blutdruckes und weniger abfragbarer Parameter bestimmen kann.

Fazit

Die Lipidtherapie stiftet großen Nutzen und sollte in allen Therapiebetrachtungen deutlich mehr Beachtung finden. Sie ist damit ein ideales Betätigungsfeld für Apotheken. Eine vernünftige Lipidtherapie beruht auf Lebensstiländerungen, vor allem Rauch- und Alkoholrestriktion, gefolgt von einer Pharmakotherapie, die primär auf dem Einsatz der beiden hochwirksamen Statine basiert. Der Nutzen ist abhängig vom Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und flacht mit steigender LDL-Cholesterol-Senkung ab. |