Entwarnung für Losartan-Verunreinigung

daz/dm | Ende vergangenen Jahres meldete die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK), dass wieder mal ein Sartan in deutschen Apotheken knapp wird – Grund waren allerdings nicht (wie 2018) Rückrufe aufgrund von Nitrosamin-Verunreinigungen, sondern eine Azido-Verunreinigung, die speziell nur in Losartan vorkommen sollte. Wie gefährlich diese Substanz für den Konsumenten sein kann, war zunächst nicht klar.

Als Losartan-spezifische Azido-Verbindung wurde 5-[4’-[(5-(Azidome­thyl)-2-butyl-4-chloro-1H-imidazol-1-yl)methyl]-[1,1’-biphenyl]-2-yl]-1H-­tetrazol identifiziert. Sie ist von der bereits zuvor in Sartan-haltigen Arzneimitteln gefundenen Azido-Verunreinigung Azidomethyl-Biphenyl-Tetrazol (AZBT) zu unterscheiden. Denn bei AZBT sollte die toxikologische Bewertung bereits vor rund einem Jahr die Festlegung von harmonisierten Grenzwerten erlauben, für die Losartan-spezifische Verunreinigung wurde noch eine Beurteilung auf europäischer Ebene abgewartet. Man ging jedoch, wie schon zuvor bei AZBT, von einem geringeren gesundheitlichen Risiko der Azido-Verbindung im Vergleich zu den Nitrosaminen aus.

Jetzt hat die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) da­rüber informiert, dass von der EMA beauftragte Untersuchungen zur Charakterisierung der Azido-Verunreinigung in Losartan-haltigen Arzneimitteln bestätigt haben, dass es sich bei der Losartan-Azido-Verunreinigung um eine nicht-mutagene Verunreinigung handelt. Dazu verweisen die AMK und das Bundesinstitut für ­Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf eine Pressemitteilung des CMDh (Co-ordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures – human). Daraus geht hervor, dass die Losartan-spezifische Verunreinigung nach der ICH-Leitlinie M7 (R1) nun der Klasse 5 zugeordnet wird: „Keine strukturellen Alarmsignale oder eine alarmierende Struktur mit ausreichend Daten, um das Fehlen von Mutagenität oder Karzinogenität zu zeigen.“

Bei der Losartan-Azido-Verunreinigung handelt es sich laut Dr. Helmut Buschmann (Leiter der Chemie und Pharmazeutischen Entwicklung bei AiCuris in Wuppertal und Mitinhaber der Research, Development & Consultancy GmbH in Wien) und Prof. Dr. ­Ulrike Holzgrabe (Seniorprofessorin und ehemalige Lehrstuhlinhaberin für Pharmazeutische und Medizinische Chemie in Würzburg) um eine wohldokumentierte Substanz, die möglicherweise deshalb nicht in der PhEur-Monographie gelistet war, weil die Menge zum Zeitpunkt der Monographie-Erstellung unter dem zu berichtenden Grenzwert gelegen hat (s. DAZ 2021, Nr. 41, S. 60). In Optimierungsstudien sei für die Losartan-­Synthese jedoch festgestellt worden, dass das Verhältnis von Triethylamin-Hydrochlorid und Natriumazid ganz entscheidend für das finale Verun­reinigungsprofil sei, und das sei auch der entscheidende Schritt, in dem die Azido-Verunreinigung ­gebildet wird, und zwar in Mengen größer als 1 Prozent. |