Stumpfe Antibiotika?

Antibiotikaresistenzen wurden schon mit der Einführung der ersten Wirkstoffe beobachtet (Abb. 1). Heute wissen wir, dass Resistenzfaktoren ganz natürlich zum genetischen Pool von Bakterien gehören und sogar in 30.000 Jahre alten Bakterien aus dem Permafrost nachgewiesen werden konnten [3]. Resistenzen können aber auch durch Mutationen spontan entstehen und mittels genetischer Austauschmechanismen auf andere Bakterien übertragen werden.

Der durch steigenden und oft unsachgemäßen Einsatz von Antibiotika entstehende Selektionsdruck führt zu resistenten Krankheitserregern. Als besonders gefährlich gelten Erreger, die gegen mehrere (multi drug resistant, MDR), sehr viele (extensively, XDR) oder sogar alle (pan, PDR) zugelassenen Antibiotika resistent sind [4]. Schätzungen gehen davon aus, dass ohne neue Antibiotika bis zum Jahr 2050 weltweit zehn Millionen Menschen pro Jahr an resistenten Keimen sterben könnten [5]. Ein reduzierter, sachgerechter Einsatz von Antibiotika kann zwar die Resistenzentwicklung verlangsamen, dieses Phänomen aber nicht verhindern. Daher ist die Entwicklung neuer, resistenzumgehender Antibiotika gegen neue Targets notwendiger denn je.

Obwohl Bakterien eine Vielzahl von potenziellen Angriffsorten aufweisen, besitzen zugelassene Antibiotika nur wenige generelle Wirkmechanismen [6]. Dazu gehören die Beeinflussung von Zellwand-, Protein-, DNA/RNA- und Folsäure-Biosynthese sowie der Membranfunktion [6]. In den letzten 20 Jahren wurden nur drei neuartige Antibiotikaklassen zugelassen: eine möglicherweise fatale Innovationslücke. Wie kam diese zustande? Die kurze Antwort wäre: Es ist sehr schwierig und teuer, neue Antibiotika zu finden, zu entwickeln und zuzulassen. Tatsächlich ist die Problematik deutlich komplexer. Es ist überaus schwierig neue Antibiotika gegen die problematischsten Erreger zu finden. Das sind vor allem Gram-negative Bakterien. Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat dazu schon 2017 die entsprechenden Keime in einer Prioritätenliste (s. Tab. 1) zusammengefasst [7].

Mikrobielle Naturstoffe sind eine herausragende Quelle für Antibiotika: 89% der von 1981 bis 2019 zugelassenen Antibiotika basieren auf Naturstoffen [8]. Obwohl das Potenzial der Naturstoffe längst nicht ausgeschöpft ist, stoßen Forscher immer wieder auf die gleichen Moleküle, denn die mit den erprobten Methoden identifizierbaren Stoffe sind oft schon bekannt [9]. Auch das Hochdurchsatz-Screening von synthetischen Stoffbibliotheken war bisher nicht erfolgreich. So führte GlaxoSmithKline eine Vielzahl an Hochdurchsatz-Screenings mit insgesamt einer halben Million Verbindungen durch. Daraus schaffte es nur eine Strukturklasse als Hit-Substanz in klinische Studien, da keine ausreichende Aktivität gegen Pathogene oder unspezifische Toxizität auftrat [6, 10]. Auch AstraZeneca blieb mit ähnlichem Aufwand erfolglos [11]. Die wenigen pharmazeutischen Firmen, die auf diesem Gebiet forschen, machten ähnliche Erfahrungen, die aber unpubliziert blieben. Dies zeigt eine weitere Schwierigkeit: Die Anforderungen an neue Antibiotika sind extrem hoch. Um die Penetration der Wirkstoffe in die bakteriellen Zellen zu gewährleisten, sind besondere physikochemische Eigenschaften der Moleküle notwendig. Vor allem die zusätzliche Zellmembran der Gram-negativen Keime ist eine Herausforderung [12]. Im Gegensatz zu den meisten in Hochdurchsatz-Screenings getesteten synthetischen Substanzen besitzen Naturstoffe hierzu oft die „richtigen“ physikochemischen Grundvoraussetzungen [11 – 13]. Die Wirkstoffe sollten zudem selektiv gegen pathogene Keime wirken, aber nicht toxisch für den Wirt und dessen gesundes Mikrobiom sein. Da in der Regel hohe Dosen des Antibiotikums vom Patienten toleriert werden müssen, ist eine große therapeutische Breite notwendig.

Auch die Anforderungen in den Zulassungsverfahren sind besonders hoch, da aus ethischen Gründen nicht gegen Placebo getestet, sondern eine Gleich- oder Mehrwertigkeit zur Standardmedikation erwartet wird. Dies ist wiederum schwierig, da glücklicherweise hochresistente Keime derzeit nicht der Normalfall sind. Während dieser Verfahren wird nicht die Aktivität gegen einen einzelnen Keim beurteilt, sondern der Therapieerfolg im Zusammenhang mit einer spezifischen Indikation, häufig hervorgerufen durch ein Spektrum an Pathogenen [4, 13]. Ein schwer zu erzielendes Maß an Selektivität ist also gefragt.

Die Entwicklung von Antibiotika ist teuer, da durch die im Vergleich zu anderen Wirkstoffen hohen Anforderungen und Schwierigkeiten die Forschung sehr kostenintensiv machen bei geringer Erfolgsrate. Hinzu kommt, dass Antibiotika ökonomisch wenig attraktiv sind, da durch ihren kurzen und möglichst sparsamen Einsatz die Aussicht auf Investitionsrentabilität kaum gegeben ist (Abb. 2).

Eine Therapie ist in der Regel wesentlich günstiger als bei den meisten medikamentös beeinflussbaren Krankheiten. Dies spiegelt sich letztlich in den Investitionen in die Antibiotikaforschung wider: Laut der Wirtschaftszeitschrift „brandeins“ liegt die jährliche Förderung der Antibiotikaforschung in der EU und den USA bei ca. 400 Millionen US-Dollar, während die jährlichen Forschungs- und Entwicklungskosten der zehn größten Pharmakonzerne sich auf 65 Milliarden US-Dollar summieren [15]. Die Innovationslücke in der Antibiotikapipeline ist also nicht nur auf technische Schwierigkeiten, sondern auch auf eine zu geringe (finanzielle) Wertschätzung und Entlohnung zurückzuführen. Dabei ist eine stetige, diverse Pipeline neuer Wirkstoffe erforderlich, um der Resistenzkrise entgegenzuwirken [14]. Eine sich entwickelnde Pandemie multi- und totalresistenter Keime würde die moderne Medizin in das präantibiotische Zeitalter zurückwerfen.

Wie schließt man die Innovationslücke?

Die Problematik antimikrobieller Resistenzen wird immer häufiger in Fachmedien und der allgemeinen Presse thematisiert. Eine Sensibilisierung unserer Gesellschaft für dieses Thema ist sehr wünschenswert, denn sie fördert durch mehr Wertschätzung den gezielteren Antibiotikaeinsatz und kann zu Förderprogrammen und besserer Entlohnung des Forschungsaufwandes führen – eine Grundvoraussetzung für die Entwicklung neuer Therapeutika [14]. Die WHO legte mit der Veröffentlichung der Erreger-Prioritäten-Liste erstmals den Grundstein für eine Anerkennung der Resistenzproblematik speziell durch Gram-negative Keime und forcierte so die Entwicklung von Antibiotika [7]. Vor allem „echte“ Innovationen werden dringend gebraucht, das heißt Antibiotika, die neue Zielstrukturen angreifen und mit neuen Wirkmechanismen keine Kreuzresistenzen mit Wirkstoffen aus der Klinik aufweisen [16, 17]. Bis es so weit ist müssen wir vor allem auf Wirkstoffe mit bekannten Struktur-Wirkungs-Beziehungen zählen. Die Optimierung bekannter Antibiotikaklassen hat den Vorteil, dass schneller das Aktivitäts- und Resistenzprofil sowie die unerwünschten Arzneimittelwirkungen verbessert werden können. Außerdem ist das unternehmerische Risiko geringer. Auf der anderen Seite sind die Optimierungsmöglichkeiten bei den gängigen Antibiotikaklassen fast ausgeschöpft und Kreuzresistenzen oft nicht auszuschließen. Die Optimierung ist demnach keine langfristige Lösung, könnte aber wertvolle Zeit im kontinuierlichen Kampf gegen antimikrobielle Resistenzen verschaffen. Auch die Tuberkulosetherapie ist aus globaler Sicht bedeutsam und mit einer äußerst großen Resistenzproblematik verbunden. Deshalb sind hier genauso Innovationen gefragt. Da die Anforderungen an die dort verwendeten Wirkstoffe den Umfang ­dieses Artikels übersteigen würden, wird die Tuberkulose-Problematik hier nicht intensiver aufgegriffen [18, 19].

Antibiotika in klinischer Prüfung

In den letzten 25 Jahren wurden lediglich drei neue Antibiotikaklassen zur systemischen Anwendung am Menschen zugelassen. Sowohl das synthetische Oxazolidinon Linezolid (2000) als auch die Naturstoff-basierten Antibiotika Daptomycin (zyklisches Lipopeptid, 2003) und Lefamulin (Pleuromutilin, 2019) wirken (fast) ausschließlich gegen Gram-positive Bakterien [13, 20].

Gegen Gram-negative Bakterien stehen mit der Zulassung von zwei neuartigen Klassen von β-Lactamase-Inhibitoren innovative Möglichkeiten für die Kombination mit Antibiotika zur Verfügung: Das 2015 zugelassene Diazabicyclooctan Avibactam und das zwei Jahre später eingeführte Boronat Vaborbactam reagieren kovalent reversibel mit der resistenzvermittelnden β-Lactamase. Avibactam und Vaborbactam zeichnen sich durch eine stärkere und breitere Wirksamkeit gegen viele β-Lactamasen und Carbapenemasen aus, als ältere β-Lactamase-Inhibitoren [13, 21]. Die fixen Kombinationen Avibactam/Ceftazidim und Vaborbactam/Meropenem werden bei komplizierten Harnwegsinfekten mit multiresistenten Gram-negativen Bakterien eingesetzt.

Eine weitere innovative Verbesserung in der Therapie gegen Gram-negative Bakterien war die Einführung von Cefiderocol, dem ersten Siderophor-Cephalosporin (2019). Durch seinen Eisen-komplexierenden Strukturteil kann der Wirkstoff über Eisen-Transporter via aktivem Transport in Bakterien eindringen. Zusätzlich ist Cefiderocol stabil gegenüber Metallo-β-Lactamasen und kann so gegen multiresistente Gram-negative Bakterien eingesetzt werden [18]. Stand September 2020 befinden sich 23 Antibiotika oder antibiotische Wirkstoffkombinationen in klinischen Studien, die von der WHO als „aktiv“ oder „möglicherweise aktiv“ gegen Pathogene der Prioritätenliste klassifiziert werden (s. Tab. 2) [22, 23]. Darunter sind fünf Vertreter aus vier neuen Antibiotikaklassen:

• Die beiden neuen bakteriellen Topoisomerase-Inhibitoren (NBTI) Gepotidacin und Zoliflodacin sind chemisch unterschiedlich und inhibieren die bakterielle Gyrase B an anderer Stelle als Fluorochinolone. Beide befinden sich in Phase III, sie wirken gegen Neisseria ghonorrhoeae und im Fall von Gepotidacin auch gegen Gram-positive Bakterien.
• In Phase II befindet sich Afabicin, das gegen Staphylococcus aureus wirkt, indem es ein Enzym der bakteriellen Fettsäuresynthese inhibiert.
• Die Substanz TXA-709 hemmt das Strukturprotein FtsZ, das in der Zellteilung eine wichtige Rolle spielt, und befindet sich in Phase I gegen multiresistente Staphylokokken (MRSA) [13, 18, 20].
• Das kationische Peptid PLG0206 wird in Phase-I-Studien gegen Infektionen mit S. aureus nach Gelenkstransplantationen getestet. Zur Zeit liegen wenig Informationen zu Wirkmechanismus, weiterem Spektrum, Toxizität und Stabilität vor [23].

Es wird vermutlich mindestens zehn weitere Jahre dauern, bis eine neue Wirkstoffklasse mit Aktivität gegen Gram-negative Bakterien auf den Markt kommt. Kurz vor diesem Punkt stand das makrozyklische Peptidomimetikum Murepavadin, das durch Bindung an das Lipoprotein LptD den Aufbau der äußeren Membran von Pseudomonas aeruginosa hemmt. Weil in den Phase-III-Studien vermehrt Nierenschäden auftraten, wurde die klinische Entwicklung für die systemische Anwendung beendet. Momentan wird die inhalative Anwendung von Murepavadin bei zystischer Fibrose in der Präklinik untersucht [20]. Die restlichen 18 Antibiotika und antibiotischen Wirkstoffkombinationen in den klinischen Studien sind zum Teil verbesserte Derivate bereits bekannter Antibiotikaklassen. Mit Aktivität gegen Gram-positive Keime zählen dazu

• die Makrolide Solithromycin (Zulassung beantragt) und Nafithromycin (Phase II),
• das Oxazolidinon Contezolid (Zulassung beantragt),
• das Tetracyclin TP-271 (Phase I) und
• der Rifamycin-Chinolon-Hybrid TNP-2092 (Phase II).

Auch gegen N. ghonorrhoeae befindet sich mit TNP-2198 (Phase I) ein Rifamycin-Nitroimidazol-Konjugat in der Entwicklung.

Einen Großteil der Wirkstoffkombinationen gegen Gram-negative Problemkeime bilden mit acht verschiedenen Vertretern die β-Lactamase-Inhibitoren in Kombination mit β-Lactamen. Besonders erwähnenswert ist hier die Kombination Taniborbactam-Cefepim (Phase III), da der Boronat-β-Lactamase-Inhibitor Taniborbactam gegen alle (bekannten) β-Lactamase-Klassen aktiv ist [20, 24]. Sehr interessant ist auch die Kombination von Cefepim mit dem Diazabicyclooctan-β-Lactamase-Inhibitor Zidebactam, die sich in Phase I befindet, sowie die Kombination von Nacubactam mit Meropenem (Phase I). Beide Kombinationen binden neben ihren Aktivitäten gegen fast alle β-Lactamase-Klassen an das ­Penicillin-Bindeprotein 2 (PBP-2) und besitzen eine intrinsische antibakterielle Aktivität. Noch einen Schritt weiter geht die Kombination Durlobactam und Sulbactam (Phase III), da hier der bekannte ­β-Lactamase-Inhibitor Sulbactam mit dem über PBP-2-Bindung antibakteriell wirksamen Diazabi­cyclooctan-β-Lactamase-Inhibitor Durlobactam kombiniert wird.

Die einzigen nicht β-Lactame in klinischen Studien gegen Gram-negative Bakterien sind ein Aminoglykosid, zwei Tetracycline und ein Polymyxin (alle in Phase I) [13, 18, 20, 23]. Weiterhin nennt die WHO 27 nicht traditionelle, die Antibiotikatherapie unterstützende Therapieansätze in klinischen Studien. Die 18 systemisch angewandten Therapien umfassen acht Antikörper und Antikörperfragmente, vier Bakteriophagen-­Mischungen oder -Endolysine, zwei Immunmodulatoren und vier weitere Ansätze [23]. Bei der Antikörpertherapie gibt es zwei Heran­gehensweisen:

• Entweder eine direkte Bindung an das Bakterium, die zur Opsonisierung und Phagozytose führt oder
• ein Abfangen bakterieller Toxine, um diese unschädlich zu machen.

Es sind fünf Antikörper gegen Staphylococus aureus, zwei gegen Pseudomonas aeruginosa und je ein Antikörperfragment gegen Campylobacter jejuni und Escherichia coli gerichtet [23]. Während Toxin-bindende Antikörper ihren Wert in der Klinik schon bewiesen haben, müssen bei opsonisierenden Antikörpern Fragen zu Wirkmechanismus und Wirksamkeit in klinischen Studien noch beantwortet werden [25].

Phagen-Endolysine sind Enzyme, die von Phagen zur Lyse von Bakterien produziert werden [13]. Zwei dieser Enzyme befinden sich in klinischen Studien gegen S. aureus. Außerdem befinden sich Gemische aus intakten Phagen in der Entwicklung patientenindividueller Zubereitungen gegen Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae. Obwohl die Phagen-Therapie in Einzelfällen schon angewendet wird, ist es fraglich, ob sie mit den Zulassungsprozessen in der EU oder den USA vereinbar ist. Die Aktivität und Spezifität von Phagen ist unbestritten, ihnen stehen aber Probleme der schnellen Resistenzentwicklung, eines sehr engen Wirkspektrums und mögliche immunogene Reaktionen bei systemischer Therapie gegenüber [13, 23, 26].

Die beiden Immunmodulatoren (Reltecimod [Zulassung beantragt] und Rhu-pGSN [in Phase I/II]) regulieren die überschießende Immunantwort des Patienten auf bakterielle Toxine und können so den Infektionsverlauf positiv beeinflussen [13, 23]. Die vier weiteren Ansätze beinhalten ein Liposom alsToxin-Fänger und drei Anti-Virulenzfaktoren.

Bei der antivirulenten Therapie werden Substanzen eingesetzt, die die Schwere bakterieller Infektionen verringern, indem sie etwa in die bakterielle Kommunikation (Quorum Sensing) oder die Bildung von Virulenzfaktoren eingreifen. Als Anti-Virulenzfaktoren befinden sich momentan ein Sekretionssystem-, ein Adhäsions- und ein Biofilm-Inhibitor in klinischen Studien [13, 23, 26]. Die antivirulente Therapie ist ein interessanter und vielversprechender Ansatz, dessen praktische Eignung aber noch validiert werden muss.

Antibiotika in präklinischer Prüfung

Die den klinischen Phasen vorgeschaltete Präklinik umfasst Experimente zur Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Toxizität von Wirkstoffen in vitro und in vivo [27]. Im Gegensatz zu klinischen Studien gibt es zu präklinischen Projekten keine offiziellen Datenbanken, was eine realistische Einschätzung der Pipeline deutlich erschwert. Eine Auflistung aus dem Jahr 2020 nennt über 400 Projekte aus der antibakteriellen präklinischen Forschung [26]. Über 90% dieser oft innovativen Projekte sind in der Hand von Universitäten, Forschungseinrichtungen und kleinen bis mittelgroßen Unternehmen. Fast die Hälfte (46%) befassen sich mit Antibiotika und weitere 8% mit Wirkungsverstärkern wie β-Lactamase- oder Efflux-Pumpen-Inhibitoren. Ungefähr 70% der Antibiotika in der Präklinik haben andere Targets als bisher zugelassene Antibiotikaklassen und etwa die Hälfte zeigt Wirkung gegen Gram-negative Bakterien. Ein kleinerer Teil der Projekte (7%) befasst sich mit Antikörpern oder Antikörper-Antibiotika-Konjugaten. Den größten Anteil an Projekten für Behandlungsansätze, die bisher in westlichen Ländern nicht zugelassen sind, haben mit jeweils 8% die antivirulente Therapie und Therapien mit Phagen und Phagenbestandteilen [26]. |