Was unterscheidet ApoE4 von ApoE3?

2018 waren in Deutschland rund 1,8 Millionen Menschen an Demenz erkrankt [2]. Ein Großteil dieser Erkrankungen ist auf die Alzheimer-Krankheit zurückzuführen. Bei der chronisch neurodegenerativen Erkrankung kommt es zu einer Funktionseinschränkung der Neurone im Gehirn. Als Ursache sind vor allem amyloide Plaques und fehlgesteuerte Tau-Proteine von Bedeutung. Eine Heilung oder ein Aufhalten der Krankheit ist zurzeit nicht möglich. Da die Fallzahlen in unserer immer älter werdenden Bevölkerung stetig steigen, sind sowohl Methoden zur Früherkennung als auch neue Angriffspunkte für die Entwicklung neuer Arzneimittel wichtige Maßnahmen im Kampf gegen die Erkrankung.

Das Apolipoprotein E (ApoE) hat drei Isoformen: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Dass speziell ApoE4 einen Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit darstellt, konnte schon in mehreren Studien gezeigt werden [3, 4]. Das Lipoprotein spielt unter anderem eine Rolle bei der Faltung der Tau-Proteine, der Plaque-Ablagerung oder den inflammatorischen Prozessen im Gehirn. Die dahinterstehenden Mechanismen sind jedoch noch weitgehend ungeklärt. Ein Team aus Wissenschaftlern verschiedener Berliner Forschungsinstitute sowie der Uniklinik Hamburg hat sich den Mechanismus um das ApoE-Protein näher angeschaut. Der Fokus der Forschung liegt dabei auf dem Signalweg des Sortilin-Rezeptors (engl. sort: verteilen). Dieser Rezeptor kommt vor allem in den Zellen des zentralen Nervensystems vor und ist an der Verteilung intrazellulärer Proteine beteiligt.

Verminderte Rezeptoraktivität stört Neuroprotektion

Die Wissenschaftler um Thomas Willnow konnten zeigen, dass ApoE4 die Aktivität des Sortilin-Rezeptors stört und so neurodegenerative Prozesse beschleunigt und die Alzheimer-Krankheit vorantreibt. Über den in der Membran sitzenden Sortilin-Rezeptor werden ApoE-gebundene Stoffe in die Neuronen aufgenommen. Der Rezeptor übermittelt die Aufnahme der ApoE-gebundenen Lipide und auch deren Umwandlung beispielsweise zu Endocannabinoiden. Diese dienen als wichtige Neurotransmitter, die neuroprotektive Gene im Gehirn regulieren. Liegt das Apolipoprotein in der E3-Variante vor, kann dieser Prozess ungehindert ablaufen. Die Isoform ApoE4 stört jedoch den oben beschriebenen Signalweg und könnte so die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beschleunigen. Dies konnten die Wissenschaftler in verschiedenen Knock-out Mausmodellen und Massenspektronomie-Analysen zeigen. Es stellte sich heraus, dass die Abwesenheit des Sortilin-Rezeptors den neuroprotektiven Signalweg der Endocannabinoide stört, in dem proinflammatorische Gene aktiviert wurden. Ähnliche Ergebnisse konnten gezeigt werden, wenn der Sortilin-Rezeptor und die Isoform ApoE4 anwesend waren. Eine Erklärung finden die Forscher darin, dass der Sortilin-Rezeptor bei gebundenem ApoE4 nicht auf die Zelloberfläche zurückkehren kann, also gewissermaßen verklumpt und so seine Aktivität verliert. Die Blockierung dieser Re­zeptor-Interaktion mit ApoE4 könnte einen Angriffspunkt für neue Alzheimer-Therapien bedeuten. |