Gefährliches Reisesouvenir

Bei Malaria handelt es sich um eine durch Protozoen der Gattung Plasmodium verursachte Infektionskrankheit. Unterscheiden lassen sich fünf humanpathogene Erreger (Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae und Plasmodium knowlesi), die verschiedene Formen der Malaria hervorrufen:

• Malaria tropica (Erreger: Plasmodium falciparum)
• Malaria tertiana (Erreger: Plasmodium vivax und Plasmodium-ovale-Subspezies)
• Malaria quartana (Erreger: Plasmodium malariae)
• Knowlesi-Malaria (Erreger: Plasmodium knowlesi)

Die Übertragung der Plasmodien erfolgt durch den Stich der weiblichen Anopheles-Mücke, eine direkte Ansteckung von Mensch zu Mensch ist nicht möglich. Theoretisch ist auch eine Übertragung durch benutzte Kanülen oder Bluttransfusionen möglich. Bei Schwangeren kann eine Ansteckung des ungeborenen Kindes über die Plazenta erfolgen [1, 2]. Plasmodien sind intrazelluläre Parasiten, die zwei Entwicklungszyklen durchlaufen – einen im Menschen und einen in der Überträgermücke (s. Abb.).

Vorkommen

Malaria ist die bedeutendste Infektionskrankheit weltweit. Mit Ausnahme von Australien tritt sie in den tropischen und subtropischen Regionen aller Kontinente auf, in ca. 100 Ländern endemisch. Das bedeutet, dass ca. 40% der Weltbevölkerung in Malaria-Endemiegebieten leben. 2017 gab es weltweit ca. 219 Millionen Fälle von Malaria, davon ca. 200 Millionen in Afrika. Beinahe die Hälfte aller Malariafälle konzentriert sich auf fünf Länder: Nigeria (25%), Demokratische Republik Kongo (11%), Mosambik (5%), Uganda (4%) und Indien (4%). Jährlich sterben ca. 600.000 Menschen an Malaria, bei ca. 75% handelt es sich um Kinder unter fünf Jahren [1, 3, 4]. Die WHO warnt, dass im Jahr 2020 in Afrika südlich der Sahara fast 770.000 Menschen – doppelt so viele wie in anderen Jahren – an Malaria sterben könnten, da durch die COVID-19-Pandemie die Arbeit im Kampf gegen Malaria behindert wird [5]. In Deutschland werden jährlich ca. 500 bis 600 importierte Fälle gemeldet. Bei etwa 80% der Fälle handelt es sich um Malaria tropica. Malaria knowlesi kommt ausschließlich in Südostasien vor, wo der Erreger sein Reservoir in Affen hat. Selten kommt es zu einer sogenannten Flughafen-Malaria. Dabei erfolgt die Infektion durch importierte infektiöse Mücken im Flugzeug, auf dem Flughafen oder in der näheren Umgebung des Flughafens [1].

Das Auftreten von Malaria wird durch die Lebensbedingungen der Anopheles-Mücke und des Plasmodiumparasiten bestimmt. Vor allem im Äquatorraum steigt das Malariavorkommen durch ganzjährig gleichbleibende Temperatur und Luftfeuchtigkeit. In Afrika ist das Risiko auf dem Land deutlich höher als in der Stadt, in wohlhabenden Stadtvierteln durch Bekämpfungsmaßnahmen niedriger als in armen Teilen der Stadt. In Höhenlagen ab 1500 m sinkt das Malariarisiko, allerdings gibt es auch Ausnahmefälle (z. B. in den Anden) [3].

Inkubationszeit und Diagnostik

Die Inkubationszeit zwischen Stich und Auftreten der ersten Symptome ist abhängig von der Art des Erregers. Infektionen durch P. falciparum haben eine Inkubationszeit von 7 bis 15 Tagen, bei P. ovale beträgt sie 12 bis 18 Tage, bei P. malariae sind es sogar 18 bis 40 Tage. Allerdings kann es durch eine (ineffektive) Prophylaxe auch zu längeren Infektionszeiten kommen.

P. vivax und P. ovale bilden Ruheformen, sogenannte Hypnozoiten aus, die zu Rezidiven bis zu zwei bzw. fünf Jahre nach Infektion führen können. P. malariae hingegen bildet keine Hypnozoiten aus. Allerdings kann der Erreger in sehr niedriger Konzentration im Blut überdauern, so dass es selbst nach 40 Jahren noch zum Auftreten von Symptomen kommen kann [1].

Entscheidend für die Diagnostik ist der Nachweis von Plasmodien im Blut. Die Anfertigung und Beurteilung der entsprechenden Blutausstriche erfordert viel Erfahrung, sodass diese nur in spezialisierten Labors erfolgen sollten. Die Analyse des Blutes erfolgt im sogenannten „dicken Tropfen“: Dabei wird ein Tropfen Kapillarblut oder EDTA-Blut auf einen Objektträger gegeben und mit einem Stäbchen kreisförmig verrührt. Nach Trocknen und anschließender Färbung erfolgt ohne weitere Fixierung die lichtmikroskopische Untersuchung [6]. Der „dicke Tropfen“ hat den Vorteil gegenüber herkömmlichen Blutausstrichen, dass einzelne Parasiten in mehreren Schichten von roten Blutkörperchen untersucht werden können. Ist ein Blutausstrich nicht möglich, kann notfalls auch ein Schnelltest eingesetzt werden. Dieser beruht auf dem immunologischen Nachweis von Plasmodien-Antigenen mittels monoklonaler Antikörper auf Papierstreifen. Der Nachweis von Serumantikörpern gegen Plasmodien ist hingegen nicht zur Akutdiagnostik geeignet [2].

Symptome

Frühestens sechs Tage nach dem Stich bis hin zu Monaten (selten auch Jahren) treten unspezifische Symptome wie Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen und ein allgemeines Krankheitsgefühl auf. Dies führt neben der langen Latenzzeit zwischen Tropenaufenthalt und Auftreten der Krankheit oft dazu, dass diese ersten Malariaanzeichen für einen grippalen Infekt oder einen Magen-Darm-Infekt gehalten werden. Wie schwerwiegend die Symptome sind, hängt auch vom Ausmaß der Immunität des Infizierten ab. Eine mehrfach durchgemachte Infektion führt zu einer vorübergehenden Immunität (= Semiimmunität) [1].

Malaria tropica
Die durch P. falciparum hervorgerufene Malaria tropica ist mit einer Letalität von bis zu 20% bei Unbehandelten die gefährlichste der Malaria-Arten. Neben den oben genannten unspezifischen Krankheitszeichen kommt es auch häufig zu Durchfall mit Fieber. Allerdings kommt es nicht zum Auftreten eines rhythmischen Wechselfiebers. Auch Blutbild und innere Organe können betroffen sein. So weisen ca. 60% der Patienten eine Thrombopenie auf, 26% eine Vergrößerung der Milz und 14% eine Vergrößerung der Leber. Bei einer zerebralen Beteiligung kommt es zu Krampfanfällen und Bewusstseinstrübungen bis hin zum Koma. Schwerwiegende Verläufe gehen auch mit akutem Nierenversagen, pulmonalen Komplikationen, hämolytischen Anämien, Kreislaufkollaps und disseminierten intravalen Koagulopathien (= übermäßig starke Blutgerinnung im Gefäßsystem) einher [1, 7].

Malaria tertiana
Nach den anfänglichen uncharakteristischen Symptomen ist die durch P. vivax oder P. ovale verursachte Malaria tertiana durch rhythmische Fieberanfälle gekennzeichnet. Diese treten alle 48 Stunden auf und führen vor allem in den späten Nachmittagsstunden zu Fieberwerten um 40 °C einhergehend mit Schüttelfrost. Nach ca. drei bis vier Stunden fällt die Temperatur wieder ab, dabei kommt es zu starken Schweißausbrüchen. Todesfälle durch Malaria tertiana sind selten [1].

Malaria quartana
Kennzeichen der eher seltenen, durch P. malariae verursachten M. quartana ist Fieber im Rhythmus von 72 Stunden.

Knowlesi-Malaria
Die nur in Südostasien vorkommende Form der Malaria führt zu täglichen Fieberschüben und oft hohen Parasitämien.

Therapie

Die Behandlung der Malaria hängt davon ab, welche Malaria vorliegt. Bei Malaria tropica und Knowlesi-Malaria sind auch der Schweregrad der Erkrankung und die Art der durchgeführten Malariaprophylaxe entscheidend für die Wahl der Therapie. Das Risiko für schwerwiegende Krankheitsverläufe ist bei Schwangeren und Kleinkindern sowie im Alter besonders hoch. Zur Therapie der unkomplizierten Malaria tropica/Knowlesi-Malaria stehen verschiedene Wirkstoffe zur Verfügung: Atovaquon/Proguanil, Artemether/Lumefantrin oder Dihydroartemisinin/Piperaquin. Alle Wirkstoffe sind gleich gut geeignet, allerdings sollte die Kombination Atovaquon/Proguanil nicht zur Behandlung eingesetzt werden, wenn diese bereits zur Prophylaxe eingesetzt wurde. Bei hohen Parasitendichten sollte be­vorzugt ein Artemisininpräparat aufgrund des schnelleren Wirkungseintritts eingesetzt werden [2].

Atovaquon/Proguanil (Malarone^®)
Die beiden Wirkstoffe greifen an unterschiedlichen Stufen der Nukleinsäuresynthese an. Beide Substanzen verhindern die Biosynthese von Pyrimidinbasen. Während Atovaquon den mitochondrialen Elektronen-Transport von Plasmodium falciparum hemmt, inhibiert Cycloguanil, der aktive Meta­bolit von Proguanil, die Dihydrofolatreduktase. Proguanil selbst potenziert die Wirkung von Atovaquon auf das mitochondriale Membranpotenzial, sodass es zu einer synergistischen Wirkung kommt. Gegen Hypnozoiten von Plasmodium vivax zeigt die Kombination keine Wirkung.

Die Dosis ist abhängig vom Körpergewicht, ab 40 kg werden 1000 mg Atovaquon und 400 mg Proguanil (vier Tabletten) einmal täglich über drei Tage gegeben. In der Schwangerschaft sollte eine Anwendung nur erfolgen, wenn der Nutzen für die Mutter jedes potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt. Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Husten und manchmal ein reversibler Transaminasen-Anstieg können als Nebenwirkung auftreten [8].

Artemether/Lumefantrin (Riamet^®)
Beide Wirkstoffe greifen an der Nahrungsvakuole der Plasmodien an. Man geht davon aus, dass sie dort die Umwandlung des toxischen Stoffwechselproduktes Häm in das nicht toxische Hämozoin behindern. Ein zweiter Angriffspunkt beider Wirkstoffe liegt in der Hemmung der Nukleinsäure- und Proteinbiosynthese der Parasiten. Die Dosierung erfolgt in Abhängigkeit vom Körpergewicht. Ab einem Gewicht von 35 kg umfasst eine Einzeldosis 80 mg Artemether und 480 mg Lumefantrin (vier Tabletten). Diese wird zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und dann nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden gegeben. Im ersten Schwangerschaftstrimenon sollte Artemether/Lumefantrin nur eingesetzt werden, wenn kein anderes wirksames Mittel zur Verfügung steht, während des zweiten und dritten Trimenons sollte es nur eingesetzt werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt. Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Palpitationen (für den Patienten auffälliges Herzklopfen) und abdominale Schmerzen können als Nebenwirkung auftreten [9].

Dihydroartemisinin/Piperaquin (Eurartesim^®, in Deutschland nicht auf dem Markt): 
Der genaue Wirkmechanismus der Substanzen ist nicht endgültig geklärt. Von Dihydroartemisinin wird angenommen, dass es die Membransysteme der Parasiten durch freie Radikale schädigt. Bei Piperaquin wird aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit zu Chloroquin von einem ähnlichen Mechanismus ausgegangen. Die Dosis beträgt zwischen 36 und 74 kg Körpergewicht 120 mg Dihydroartemisinin/960 mg Piperaquin (drei Tabletten) als Einmaldosis an drei auf­einanderfolgenden Tagen, ab 75 bis 100 kg Körpergewicht sind es jeweils vier Tabletten. Anämie, Kopfschmerzen, QT-Zeit-Verlängerung, Herzrhythmusstörungen, Kraftlosigkeit, Fieber, Atemwegssymptome, abdominelle Beschwerden, zerebraler Krampfanfall, Husten, Übelkeit und Erbrechen sowie ein reversibler Transaminasen-Anstieg sind als Nebenwirkung möglich. Im ersten Trimenon der Schwangerschaft sollten die Wirkstoffe nur eingesetzt werden, wenn kein anderes wirksames Mittel zur Verfügung steht. Im zweiten und dritten Trimenon kann ein Einsatz erfolgen, wenn eine stärkere Wirkung zu erwarten ist als bei besser untersuchten Präparaten [2, 10].

Bei schwerwiegenden Verläufen der Malaria tropica und der Knowlesi-Malaria muss der Patient umgehend intensivmedizinisch behandelt werden. Die Therapie erfolgt mit Artesunat (ein vom Artemisinin abgeleiteter halbsynthetischer Wirkstoff) oder Chinin i. v. in Kombination mit Doxycyclin oder Clindamycin. Zusätzlich erfolgt die symptomatische Behandlung. Die Fiebersenkung erfolgt mit Paracetamol; Acetylsalicylsäure und andere nichtsteroidale Antirheumatika sollten vermieden werden [2].

Die Behandlung von Malaria tertiana erfolgt gemäß Leitlinie [2] mit Artemether/Lumefantrin oder Atovaquon/Proguanil in derselben Dosierung wie bei Malaria tropica (s. o.). Zur Eradikation von Hypnozoiten in der Leber sollte eine anschließende Behandlung mit Primaquin erfolgen. Eine Malaria quartana wird mit Chloroquin therapiert.

Prophylaxe

Ein wichtiger Bestandteil der Prophylaxe ist die Abwehr von Mückenstichen (Expositionsprophylaxe). Dazu werden Repellenzien mit Moskitonetzen, Fliegengittern und langer Kleidung kombiniert (s. Fischer S. Reisepharmazie: Gefürchtetes „Knochenbrecher“-Fieber. DAZ 2020, Nr. 24, S. 56). Eine medikamentöse Prophylaxe (Chemoprophylaxe) bietet keinen 100%igen Schutz, erhöht die Sicherheit aber beträchtlich. Geeignet sind verschiedene Wirkstoffe (bzw. Wirkstoffkombinationen) (vgl. Tabelle). Da in unterschiedlichen Teilen der Welt aber mit Resistenzen gegen einzelne Wirkstoffe gerechnet werden muss, sollte jeweils reisespezifisch abgeklärt werden, welche Prophylaxe geeignet ist. Informationen dazu finden sich bei der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Globale Gesundheit [11]. Schwangere sollten Reisen in Malariagebiete vermeiden, da eine medikamentöse Malariaprophylaxe nicht vorbehaltlos möglich ist. Bei Kindern sollte vorwiegend eine Expositionsprophylaxe durchgeführt werden (Moskitonetze über Bett und Spielfläche), Kinder unter fünf Jahren sollten möglichst nicht in Malariagebiete reisen. Soll eine medikamentöse Prophylaxe erfolgen, muss auf Mindestalter und -gewicht geachtet werden [1]. Eine Impfung steht trotz intensiver Forschung nach wie vor nicht zur Verfügung (s. Interview „‚Ein durchaus beträchtlicher Schutz‘ – Mit einer Kombination aus Lebendimpfstoff und Chloroquin Malaria besiegen“ S. 50 in dieser Ausgabe der DAZ). |