Alte Besen kehren gut

Klinische evidenzbasierte, randomisierte Doppelblindstudien zum Einsatz von Chloroquin bzw. Hydroxychloroquin bei COVID-19-Patienten sucht man bislang vergeblich. Im Rahmen von In-vitro-Studien konnte jedoch an SARS-CoV-2-infizierten Verozellen gezeigt werden, dass die beiden Substanzen eine antivirale Aktivität aufweisen. In Zellkulturen wurde die Vermehrung des SARS-CoV-2 bei Konzentrationen (EC₅₀ = Konzentration mit halbmaximaler Wirkung) von 1,13 µM Chloroquin gehemmt [1]. Auch während des vorherigen Ausbruchs des durch das eng verwandte SARS-CoV ausgelöste Schweren Akuten Respi­ratorischen Syndroms (SARS) in 2002/2003 wurde berichtet, dass Chloroquin und Hydroxychloroquin in vitro eine Anti-SARS-CoV-Aktivität besitzen [2].

Die 4-Aminochinolone Chloroquin und Hydroxychloroquin weisen keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich des Wirkungsmechanismus auf. Hydroxychloroquin besitzt ein günstigeres Sicherheitsprofil als Chloroquin und soll eine geringere okuläre Toxizität (Retinopathie) besitzen. Nach oraler Applikation werden die beiden Wirkstoffe rasch und vollständig aus dem Darm resorbiert und in zahlreichen Geweben angereichert. Sie werden aus diesen Depots nur langsam freigesetzt und haben somit eine lange Halbwertszeit von 30 bis 60 Tagen.

Möglicher Wirkmechanismus

Der antivirale Wirkmechanismus beider Arzneimittel ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Da beide Arzneistoffe schwache Basen sind, von denen bekannt ist, dass sie sowohl den pH-Wert der Oberflächen als auch von sauren intrazellulären Organellen wie Endosomen und Lysosomen erhöhen, geht man davon aus, dass schon die Fusion des Virus mit der Zellmembran gehemmt wird [3]. Zusätzlich könnte der SARS-CoV-Eintritt durch Veränderung der Glykosylierung von (Angiotensin-konvertierendes Enzym 2)ACE2-Rezeptor und Spike-Protein gehemmt werden [4]. Die Ansäuerung ist für die Reifung und Funktion der Endosomen von entscheidender Bedeutung. Man vermutet, dass Chloroquin und Hydroxychloroquin die Reifung der Endosomen in Zwischenstadien der Endozytose blockieren, was dazu führt, dass der weitere Transport von Virionen zur endgültigen Freisetzungsstelle fehlschlägt. Chloroquin und Hydroxychloroquin inhibieren also neben dem Eintritt auch die Post-Entry-Stadien von SARS-CoV-2 [5].

Weiterhin geht man davon aus, dass die beiden Arzneistoffe die Produktion und Freisetzung von Zytokinen und weiteren entzündungsfördernden Faktoren (z. B. Interleukin 6) erheblich verringern können. Klinische Untersuchungen ergaben, dass im Plasma kritisch kranker Patienten, die mit SARS-CoV-2 infiziert waren, eine hohe Konzentration an Zytokinen festgestellt wurde. Was darauf hindeutet, dass die Zytokinkonzentration mit der Schwere der Erkrankung verbunden war [6]. Somit könnten Chloroquin und Hydroxychloroquin bei COVID‑19-Patienten auch zur Abschwächung der Entzündungs­reaktion beitragen.

Herausforderung Dosierung

In physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen (PBPK) wurden für beide Wirkstoffe die Konzentrationen in der Lungenflüssigkeit unter fünf verschiedenen Dosierungsschemata simuliert, um das effektivste Schema unter Berücksichtigung des Sicherheitsprofils zu ermitteln. Basierend auf den Ergebnissen der PBPK-Modelle wird für die SARS-CoV-2-Infektion eine Initialdosis von zweimal täglich 400 mg Hydroxychloroquinsulfat oral empfohlen, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von zweimal 200 mg täglich über vier Tage [7]. Zuverlässige Daten aus randomisierten klinischen Studien zur optimalen Therapiedauer und Dosierung fehlen jedoch. Von US-amerikanischen Ärzten werden in Einzelberichten verschiedene mögliche Therapieregime für Hydroxychloroquin genannt: 400 mg zweimal täglich als Initialdosis, gefolgt von 400 mg einmal täglich für fünf weitere Tage; 400 mg zweimal täglich als Initialdosis, gefolgt von 200 mg zweimal täglich für vier weitere Tage; 600 mg zweimal täglich als Initialdosis, gefolgt von 400 mg einmal täglich für vier weitere Tage [14].

Erste Erfahrungen aus China

Chloroquin wurde bei mehreren Hundert Patienten in über zehn Krankenhäusern in China eingesetzt. In einer Veröffentlichung der japanischen Fachzeitschrift „BioScience Trends“ wurde über eine bessere Wirkung als Placebo berichtet [9]. Konkrete Angaben zu Studienaufbau und Ergebnissen wurden bislang allerdings nicht publiziert.

Ergebnisse aus Frankreich

Die Veröffentlichung der In-Vitro-Ergebnisse veranlasste auch Forscher in Marseille dazu, eine klinische, offene, nicht randomisierte Studie zu starten. Patienten, bei denen eine Infektion mit SARS-CoV-2 bestätigt worden war, sollten Hydroxychloroquin und zum Teil Azithromycin (um bakteriellen Superinfektionen vorzubeugen) unter EKG-Kontrolle erhalten [10]. Behandelt wurden 26 Patienten, die mit 16 nicht behandelten Patienten, die auch an SARS-CoV-2 erkrankt waren (Kontrollgruppe), verglichen wurden. Allerdings wurden nur 20 Patienten der Verumgruppe bei der Analyse berücksichtigt, da bei den restlichen sechs Patienten die Behandlung nicht fortgeführt werden konnte. Bei zwölf Patienten waren die Beschwerden auf die oberen Atemwege beschränkt, zwei Infizierte waren asymptomatisch. Über zehn Tage bekamen die Patienten in der Verumgruppe 600 mg Hydroxychloroquin täglich (dreimal 200 mg). Die Viruslast in Nasopharynx-Abstrichen wurde täglich im Krankenhaus getestet. Das Vorhandensein und Fehlen des Virus an Tag 6 nach der Aufnahme wurde als Endpunkt festgelegt.

Nach sechs Tagen hatte sich die Viruslast bei den Patienten der Verumgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verringert. Bei den Patienten, die zusätzlich Azithromycin erhielten, kam es zu einer noch effizienteren Virusreduktion (s. Abbildung 1).

In Fachkreisen werden der Studienaufbau (nicht randomisiert und doppelblind) sowie der Surrogatparameter (Virusnachweisrate im Hals an Tag 6 nach Aufnahme) bemängelt, der in der französischen Studie statt des klinischen Ausgangs als Endpunkt gewählt wurde. Weiterhin wird angemerkt, dass die beiden Patientengruppen, die verglichen wurden, stark divergieren. Beispielsweise betrug das Durchschnittsalter der mit Hydroxychloroquin ± Azithromycin behandelten Gruppe 51 Jahre und der nicht behandelten Patienten 37 Jahre. Problematisch ist auch die Zeitskala: Aus den Studienunterlagen geht nicht klar hervor, an welchem Tag der Erkrankung die Patienten in die Studie eingeschlossen wurden. Da die Erkrankung in vielen Fällen selbstlimitierend ist, könnte es sein, dass die behandelte Gruppe im Verlauf schon weiter fortgeschritten war als die Kontrollgruppe, als sie eingeschlossen wurde.

Fazit

Ob die „alten Besen“ Chloroquin und Hydroxychloroquin tatsächlich als Wunderwaffe gegen SARS-CoV-2 geeignet sind, muss sich zeigen. Die Datenlage und Empfehlungen hierzu ändern sich täglich. Gerade auch unter dem Aspekt, dass sowohl Chloroquin als auch Hydroxychloroquin nicht frei von schweren Nebenwirkungen und Wechselwirkungen sind (s. Kasten „Hydroxychloroquin und Chloroquin in der Praxis“), müssen die bisherigen Ergebnisse noch durch große klinische Studien bestätigt werden. |