In den Vereinigten Staaten bekam Janssen-Cilag bereits im März 2019 das Okay der Food and Drug Administration (FDA) für Spravato^® [1]. Im Okto­ber letzten Jahres hatte der Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) den Zulassungsantrag dann ebenfalls positiv bewertet [2]. Am 18. Dezember 2019 erfolgte die offizielle Zulassung der europäischen Kommission [3]. Doch wann kommt das Esketamin-haltige Nasenspray in Deutschland auf den Markt? Das ist derzeit noch nicht absehbar: Der Hersteller will erst einmal weitere Daten für die frühe Nutzenbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) generieren und arbeitet derzeit unter Hochdruck daran. Sobald die ­zusätzliche Evidenz zur Bewertung des Zusatznutzens vorliegt, dürfte Spra­vato^® dann auch in der Lauer-Taxe zu finden sein [3].

Über kurz oder lang – das Gehirn verändert sich

Spravato^® erweitert das Portfolio der Antidepressiva um enantiomeren­reines Esketamin (s. Abbildung „Stereo­isomere des Ketamins“). Bisher bekannt in der Anästhesie, zeigte sich bereits Anfang der 2000er-Jahre, dass das Narkotikum auch bei therapie­resistenter Major Depression eine Wirkung hat. Über einen nichtselektiven, nichtkompetitiven Antagonismus am N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor) sorgt Esketamin für einen vorübergehenden Anstieg der Glutamat-Konzentration. Dadurch wir der alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-­isoxazolpropionsäure-Rezeptor (AMPA-Rezeptor) stimuliert, wodurch es wiederum zu einer erhöhten neuro­trophin­induzierten Signalweiterleitung kommt [2, 4]. Und hier vermuten Forscher den Schlüssel für die Wirksamkeit bei einer Major Depression: Durch die Ausschüttung der Neuro­trophine, also der Wachstumsfaktoren der Nervenzellen, kann es zu einer Wiederherstellung der synaptischen Funktionen kommen. Demnach habe Esketamin sowohl kurz- als auch langfristige Auswirkungen auf jene Hirnregionen, die für die Stimmungs- und Emotionsregulation verantwortlich sind. Die beob­achtete kurzfristig eintretende Stimmungsaufhellung führen Forscher auf die Wiederherstellung der dopaminergen Neurotransmission zurück. Dabei werden die Berei­che im Gehirn stimuliert, die mit dem Belohnungs- und Motivations­system asso­ziiert sind [4].

Nur unter Aufsicht

Spravato^® soll als Nasenspray mit einer Dosis von 28 mg auf den Markt kommen. Zugelassen ist es in Kombination mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder einem selektiven Norardrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) bei Patienten mit einer therapieresistenten Major Depression. Der Nasenspray-­Applikator muss manuell aktiviert werden. Pro Applikator sind genau zwei Sprühstöße á 14 mg enthalten, ein Sprühstoß je Nasenloch. Hier darf also in keinem Fall eine vorherige Funktionsprüfung durchgeführt werden. Janssen-Cilag hat verschiedene Packungsgrößen mit einem, zwei, drei oder sechs Applikatoren im Portfolio [4]. Die Behandlung beginnt mit einer vierwöchigen Induktionsphase, in der für Patienten unter 65 Jahren an Tag 1 mit einer Dosis von 56 mg begonnen wird. Anschließend werden zweimal wöchentlich 56 mg oder 84 mg verabreicht. Ab der fünften Woche beginnt die Erhaltungsphase. Patienten bekommen nach einer ausführlichen Bewertung des therapeutischen Nutzens, einmal wöchentlich 56 mg oder 84 mg. Ab der neunten Woche kann je nach Bedarf die Gabe auf alle zwei Wochen ausgedehnt werden [4].

Besonderes Augenmerk liegt auf der Empfehlung, dass das Nasenspray nur unter Aufsicht von geeignetem medizinischen Personal angewendet werden sollte. Es ist also nicht für die Ein­nahme zu Hause vorgesehen und soll auch nicht direkt an den Patienten abgegeben, sondern an die medizinische Einrichtung ausgeliefert werden. Zu groß wird das Missbrauchspotenzial eingeschätzt. Zudem müssen die Patienten nach der Applikation überwacht werden [4].

Bei einem Wirkstoff, den man bisher aus der Anästhesie oder der Partyszene kennt, ist ein Blick auf das Nebenwirkungsprofil besonders interessant. Zu den am häufigsten beobachteten Neben­wirkungen gehören: Schwindelgefühl (30%), Übelkeit (27%), Dissoziation (26%), Kopfschmerzen (24%), Somnolenz (18%), Vertigo (18%), Schmeckstörungen (17%), verminderte Druck- bzw. Berührungsempfindlichkeit (11%) und Erbrechen (10%). Daneben finden sich unter den psychotropen Neben­wirkungen mit einer Häufigkeit von ≥ 1/100 bis < 1/10 auch Euphorie, Angst, Illusionen, Halluzinationen, Reizbarkeit und Panikattacken (Auflistung nicht vollständig). Im Allgemeinen waren diese Nebenwirkungen alle reversibel und hielten nicht lange an. In klinischen Studien kam es zu Blutdruckerhöhungen. Grund genug für den Hersteller, eine Empfehlung auszusprechen, dass vor und bis zu 40 Minuten nach der nasalen Anwendung von Spravato^® der Blutdruck überwacht werden sollte. Bei Patienten mit hypertonischer Vorerkrankung, einem erhöhten intrakraniellen Druck oder anderen kardiovaskulären Erkrankungen ist besondere Vorsicht geboten [4].

In das Zulassungsdossier flossen die Daten aus insgesamt fünf klinischen Studien mit etwa 1800 Patienten ein. Janssen-Cilag konnte in einer ersten vierwöchigen Studie zeigen, dass Spravato^® in Kombination mit einem SSRI oder SNRI die MADRS-Symptomwerte (s. Kasten „Der MADRS-Score“) im Vergleich zur Kontrollgruppe (Placebo in Kombination mit einem SSRI oder SNRI) um 3,5 Punkte verbesserte. Ähnliche klinisch relevante, aber weniger robuste Ergebnisse zeigten sich in zwei weiteren Kurzzeitstudien. Alle drei Studien zusammengenommen zeigen überzeugend, dass Spravato^® insgesamt wirksamer ist als Placebo [4].

Neben den drei genannten Kurzzeit­studien legte Janssen-Cilag auch die Ergebnisse einer vierten placebokontrollierten Langzeitstudie zur Rückfallprävention vor. Auch hier bewies Spravato^® Stärke: Im Vergleich zur Placebo-Gruppe war das Rückfallrisiko bei Patien­ten mit stabilem Ansprechen relativ um 70% reduziert, bei Patienten in stabiler Remission um rund 50% [3]. In der fünften Langzeitsicherheitsstudie mit einer Dauer von etwa einem Jahr (Therapiedauer 52 Wochen), zeigte Spravato^® einen langfristigen Nutzen für Patienten, bei gleichzeitig allgemein guter Verträglichkeit [3].

Mit Spravato^® wurde seit Jahrzehnten erstmals ein Antidepressivum mit einem neuen Wirkansatz zugelassen. Ob und inwieweit das Esketamin-haltige Nasenspray tatsächlich eine Revolution in der Behandlung therapieresistenter schwerer Depressionen ist, erläutert Prof. Dr. Malek Bajbouj im Interview auf Seite 43. |