Biologika bei Psoriasis

In Deutschland sind etwa zwei Millionen Menschen von Psoriasis vulgaris betroffen, die sich in entzündeten, mit schuppenartigen Plaques überzogenen, verdickten Hautstellen äußert. Als hauptsächliche Erkrankungsursache wird eine T-Zell-vermittelte Autoimmunreaktion angenommen, vermutlich gepaart mit einer genetischen Disposition. Bei der Auslösung von Entzündungsschüben spielt die überschießende Produktion von Tumornekrosefaktor alpha (TNF α) und den Interleukinen (IL) 12, 17 und 23 eine zentrale Rolle. Ein Index zur Ermittlung des Schweregrads der Psoriasis ist der PASI-Score. PASI steht für Psoriasis Area and Severity Index und beschreibt das Ausmaß sowie die Ausprägung der Symptome Erythem, Hautdicke der Plaques und Schuppung an verschiedenen Körperstellen [1].

Bei schwerem Krankheitsverlauf mit einem Befall von mehr als 10% der Hautfläche ist eine topische Behandlung nicht mehr ausreichend. Hier wird normalerweise auf eine Phototherapie oder eine systemische Therapie gewechselt [2]. Aus Kostengründen werden zunächst häufig konventionelle systemische Mittel eingesetzt: das Fumarsäureester-Gemisch (Fumaderm^®), die Monosubstanz Dimethylfumarat (Skilarence^®) sowie der Phosphodiesterase-4-Hemmer Apremilast (Otezla^®) [3]. Mit diesen Substanzen lässt sich jedoch seltener ein PASI 90-Ansprechen – also eine Reduzierung der Hautveränderungen um 90% – erreichen als mit Biologika , wie ein Cochrane-Review zeigte [4]. Von den biotechnisch hergestellten Arzneimitteln befinden sich zurzeit elf Präparate zur Behandlung der Psoriasis auf dem Markt, die teilweise auch zugelassen sind für die Behandlung der Psoriasis-Arthritis (siehe Tabelle 1). Zusätzlich kann der TNF-α-Blocker Golimumab (Simponi^®) bei Gelenksymptomen appliziert werden. Weitgehende Erscheinungsfreiheit ist heute unter Biologika das realistische Therapieziel, da der Entzündungsprozess wirksam kontrolliert bzw. unterdrückt wird.

Ein Eingriff ins Immunsystem verlangt ­Vorsichtsmaßnahmen

Die zur Behandlung der Psoriasis eingesetzten Biologika bewirken eine Immunsuppression und bringen daher trotz ihrer generell guten Verträglichkeit eine Reihe an Nebenwirkungen mit sich. Indem sie Entzündungsmediatoren (TNF α, IL) hemmen, erhöhen sie beispielsweise das Infektionsrisiko. Daher müssen die Patienten vor, während und nach der Biologika-Therapie engmaschig auf Infektionen überwacht werden. Spezielle Hinweiskarten mit Warnhinweisen machen die Patienten unter anderem auf eine erhöhte Anfälligkeit für schwere Infektionen aufmerksam und raten dazu, bei den ersten Anzeichen eines Infekts unbedingt den Arzt aufzusuchen. Vor Beginn der Behandlung mit biotechnischen Arzneimitteln sind eine okkulte Hepatitis B sowie eine akute oder latente Tuberkulose (Tbc) unbedingt auszuschließen. Darüber hinaus sollten während der Therapie regelmäßige Laborkontrollen (Blutbild, Leber-, Nierenfunktionswerte) erfolgen. Zu beachten gilt auch, dass ein Patient während einer Biologika-Therapie nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden darf, weshalb vor Behandlungsbeginn unbedingt der aktuelle Impfstatus geprüft werden muss [5]. Da in den Fachinformationen einiger Biologika Herpes-zoster-Infektionen als häufige Nebenwirkung klassifiziert sind, kann unter anderem die Impfung mit dem adjuvantierten Subunit-Totimpfstoff (Shingrix^®) zur Verhinderung von Herpes zoster und postherpetischer Neuralgie sinnvoll sein [6, 7, 8, 9].

Nebenwirkungsprofile der TNF-α-Inhibitoren

Zur Therapie der Psoriasis bzw. Psoriasis-Arthritis werden fünf verschiedene TNF-α-Inhibitoren eingesetzt: Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Certolizumab Pegol sowie Golimumab. Als häufige Nebenwirkung berichteten die Patienten über eine erhöhte Infektionsrate, wobei vor allem sehr häufig der obere Respirationstrakt (Pharyngitis, Sinusitis und Rhinitis) betroffen war, aber auch vermehrt Lungenentzündungen, septische Arthritiden und Weichteil- und Hautinfektionen auftraten [10, 11]. Zu weiteren unerwünschten Wirkungen an der Haut zählen Infusionsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle, Lupus-erythematodes- und Lichen-planus-ähnliche Eruptionen, ebenso nichtmelanotische Hauttumoren [12, 13] sowie möglicherweise auch andere Malignome. Aufgrund des potenziellen Risikos für Hautkrebs unter TNF-Blockern wird zu regelmäßigen Hautuntersuchungen geraten. Zudem wird in den Fachinformationen der Anti-TNF-Therapeutika vor demyelinisierenden Erkrankungen, Neuauftreten oder Verschlechterung einer Herzinsuffizienz und Blutbildveränderungen gewarnt [5]. Unter TNF-Inhibitoren treten häufig mild ausgeprägte Neutropenien auf, die bei den meisten Patienten kein Absetzen der Therapie erfordern. Der genaue Mechanismus dieser medikamentös induzierten Neutropenie wurde bislang nicht geklärt [13]. Das Risiko der Hepatotoxizität unter Anti-TNF-α-Medikation scheint gering zu sein, dennoch hat die FDA aufgrund einzelner Berichte über schwere Lebererkrankungen – einschließlich Hepatitis, Cholestase und akutem Leberversagen – eine Warnung diesbezüglich ausgesprochen. Ähnlich verhält es sich mit dem Auftreten kardiologischer Komplikationen [14]. Obwohl ein Zusammenhang zwischen einer auftretenden Herzinsuffizienz und der Behandlung mit TNF-α-Inhibitoren nicht sicher belegt ist, besteht hierzu ein Warnhinweis der FDA. Die Patienten müssen auf Symptome von kongestiver Herzinsuffizienz überwacht werden, einschließlich Husten, Kurzatmigkeit, Schwellung der Füße und Knöchel sowie Gewichtszunahme. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) sind TNF-α-Blocker kontraindiziert [5].

Nebenwirkungen der IL-12- und IL-23-Inhibitoren

Auch unter Interleukin-Hemmern ist mit einem erhöhten Infektionsrisiko zu rechnen. In klinischen Studien zu Ustekinumab (Stelara^®), einem IL-12/23-Inhibitor, traten vor allem Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen und Arthralgien auf [15, 16, 17]. Ansonsten wurden in der PHOENIX-1-Studie sowohl für die Behandlung mit 45 mg und 90 mg alle 12 Wochen keine mykobakteriellen Infektionen, Lymphome oder demyelinisierenden Erkrankungen registriert. In der 76-wöchigen Beobachtungsphase waren Malignome (< 1%) selten und ließen keine Assoziation zu Ustekinumab erkennen. Trotz widersprüchlicher Datenlage hat sich insgesamt aus klinischen Studien und Therapieregistern kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nachweisen lassen [18].

Zu den spezifischen Nebenwirkungen von Ustekinumab gehört eine exfoliative Dermatitis, also eine schwere Entzündung mit starker Rötung und Abschälen der Epidermis. Unter den IL-23-Inhibitoren Guselkumab (Tremfya^®), Tildrakizumab (Ilumetri^®) und Risankizumab (Skyrizi^®) kommt es sehr häufig zu Infektionen der Atemwege sowie häufig zu Kopfschmerzen und – außer bei Risankizumab – auch zu Gastroenteritis und Diarrhö. Guselkumab ruft zudem vermehrt Urtikaria, Herpes-simplex- oder Tinea-Infektionen und Arthralgien hervor, Tildrakizumab eher Übelkeit und Rückenschmerzen, Risankizumab vor allem Pruritus und ­Fatigue [5].

Zurzeit werden zwei IL-17A-Inhibitoren (Secukinumab ­[Cosentyx^®], Ixekizumab [Taltz^®)] und ein Il-17A-Rezeptor-Antagonist (Brodalumab [Kyntheum^®]) bei der mittelschweren bis schweren Psoriasis eingesetzt. Unter IL-17-Hemmung wurde über keine Fälle einer Tuberkulose-Infektion oder Tuberkulose-Reaktivierung berichtet [19, 20] – im Vergleich zu einer zwei- bis vierfachen Risikoerhöhung unter den TNF-α-Blockern Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol oder Etanercept [21]. Dafür fallen bei einer Therapie mit IL-Inhibitoren vor allem mukokutane Candida-Infektionen einschließlich ösophagealer Candidiasis auf [22]. Die Candidosen, von denen insbesondere Patienten mit schlechtem Zahnstatus oder Diabetes mellitus betroffen sind, lassen sich bei rechtzeitiger Diagnose jedoch erfolgreich behandeln. Daher sind die Schleimhäute während und vor der Therapie regelmäßig zu kontrollieren. Zudem kann es während der Behandlung mit IL-17A-Inhibitoren zum Neuauftreten oder zur Exazerbation einer entzündlichen Darmerkrankung kommen [5]. Patienten mit Morbus Chron oder Colitis ulcerosa in der Anamnese sind daher engmaschig zu überwachen [23]. Da niedrige IL-17-Level mit wiederholten Myokardinfarkten einhergehen, indem sie möglicherweise eine Instabilität vorbestehender atherosklerotischer Plaques bewirken, wird die Langzeitbeobachtung zur Einschätzung eines möglichen kardiovaskulären Risikos unter IL-17A-Hemmern wichtig sein. Bisher wurden keine statistischen Unterschiede in Bezug auf kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse zwischen den mit Ixekizumab behandelten Patienten und der Placebogruppe festgestellt [13]. Zudem unterschied sich in einer 52-wöchigen Studie die Häufigkeit schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten, die Secukinumab erhielten, mit 0,37/100 Patientenjahren nicht von der Etanercept-Gruppe mit 0,34/100 Patientenjahren [23]. Weiterhin gibt es für die IL-17A-Hemmer bislang keine Hinweise auf eine erhöhte Rate von Malignomen [23, 24]. Als spezifische Nebenwirkungen zeigten sich unter Ixekizumab häufig Tinea- und Herpes-simplex-Infektionen, unter Secukinumab Herpes labialis sowie Diarrhö und unter Brodalumab Neutropenien und Influenza. Darüber hinaus liegen für Patienten unter Brodalumab-Behandlung vereinzelt Berichte von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten vor. Es bleibt jedoch unklar, ob die wenigen beobachteten Suizide in klinischen Studien tatsächlich mit dem Arzneimittel oder aber mit der psychischen Komorbidität der Patienten zusammenhingen [5].

Psoriasis-Register geben Auskunft zur ­Langzeitsicherheit von Biologika

In den letzten Jahren wurden zahlreiche biologische Arzneimittel zur Behandlung der Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zugelassen. Mit Einführung dieser Biologika ließen sich die Hautsymptome bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis entscheidend verbessern. Wichtig im Zusammenhang mit einer derartigen Behandlung ist es vor allem, die Wirksamkeit und Sicherheit der Substanzen nicht nur in klinischen Studien, sondern auch anhand langfristiger Anwendungsbeobachtungen im Rahmen von Patientenregistern zu ermitteln [25, 26, 27]. In diesen umfangreichen Registern wurde beispielsweise gezeigt, dass – im Gegensatz zum erhöhten Risiko unter Infliximab und Adalimumab – unter Ustekinumab bislang kein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen besteht [28]. Weiterhin findet sich im Rahmen der Biologikatherapien bei den bis 2014 im nordamerikanischen Psoriasis-Register PSOLAR vermerkten Patienten kein Hinweis auf eine signifikant höhere Anzahl an kardiovaskulären Komplikationen, Malignomen oder Todesfällen – im Vergleich zu nichtbiologischen systemischen Psoriasistherapien [28]. In Deutschland initiierten die Deutsche Dermatologische Gesellschaft und der Berufsverband der Deutschen Dermatologen das nationale Psoriasis-Register PsoBest. Dieses Projekt dient der Langzeitdokumentation der Psoriasis-Therapie mit Biologika und konventionellen Systemtherapeutika. Erfasst werden Wirksamkeit und Sicherheit unter Alltagsbedingungen sowie der spezifische Patientennutzen. Mit über 10.000 eingeschlossenen Patienten (aktuelle Einschlusszahlen Biologika im Patientenregister PsoBest: n = 10.705; Stand: 4. Juli 2019) wurde ein neuer Höchststand erreicht. PsoBest liefert somit fortwährend wissenschaftliche Erkenntnisse zur Versorgung der Psoriasis-Patienten in Deutschland und wurde von der WHO als vorbildlich für andere Länder bewertet [29]. |