Überall Triclosan

Triclosan (2,4,4’-Trichloro-2’-hydroxy-diphenylether) besitzt ein relativ breites antibakterielles Spektrum. Es wirkt sowohl gegen grampositive (z. B. Staphylokokken, Streptokokken) als auch gegen gramnegative Bakterien (Escherichia coli, Proteus spp.), die minimale Hemmkonzentration (MHK) liegt zwischen 0,01 und 0,1 µg/ml. Einige Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA) zeigen in vitro teilweise erhöhte MHK-Werte auf (0,1 bis 2 µg/ml). Enterokokken gelten als weniger empfindlich, Pseudomonas-Stämme sind primär resistent gegenüber Triclosan. Auch Sporen werden durch Triclosan nicht erfasst [8]. In niedrigen Konzentrationen (≤ 0,2 µg/ml) wirkt das chlorierte Biphenolderivat bakteriostatisch, indem es das Enzym trans-2-Enoyl-Acyl-Carrierprotein(ACP)-Reduktase (kurz: FabI) hemmt und dadurch die Fettsäure-Biosynthese in Bakterien inhibiert, während es in hohen Konzentrationen (≥ 10 µg/ml) bakterizid wirkt, da es zu einer Zerstörung der bakteriellen Cytoplasmamembran kommt [7].

Anfang der 2000er-Jahre war noch bezweifelt worden, ob der verbreitete Einsatz von Triclosan in z. B. Kosmetika, Zahnpasten oder Seifen zu relevanten Kreuzresistenzen gegenüber Antibiotika führen kann [8]. Inzwischen wird ein Zusammenhang zwischen Triclosan-Konzentrationen, wie sie in vielen Urinproben bei US-Amerikanern nachweisbar waren, und dem Auftreten zunehmend persistenter Antibiotika-unempfindlicher Bakterienstämme nicht mehr infrage gestellt [6]. Welche Auswirkungen diese Befunde auf eine bakterielle Harnwegsinfektion in vivo haben könnten, wurde vor Kurzem in einem Tiermodell weitergehend untersucht [9].

Verbreitung

Triclosan ist seit 1972 auf dem Markt und wird seitdem in zahlreichen Produkten als Konservierungsmittel verwendet. Da es sich bei Triclosan um eine chemisch relativ stabile Substanz handelt, die selbst in Kläranlagen nur unvollständig abgebaut werden kann, darf es nicht allzu sehr überraschen, dass Triclosan inzwischen selbst in Urinproben des Menschen sehr häufig nachweisbar ist [3]. Während das Antiseptikum im Rahmen der EU-Verordnung 2014/358 mittlerweile aus Produkten verbannt wurde, die großflächig eingesetzt werden oder relativ lange auf der Haut verbleiben wie z. B. Deosprays, Körperlotionen oder Fußcremes, ist es in Europa auch weiterhin in Körperseifen, Duschgels, nicht sprühbaren Deos, Zahnpasten, Mundwässern, Gesichtspuder oder Schminke in Konzentrationen bis zu 0,3% zu finden. Beispielsweise ist es nach wie vor in Avene After Shave Fluid, Avene Rasiercreme oder Avene Rasierschaum, Allpresan^® Fuß spezial und ­Allpresan^® Schuh Deo Spray zu finden, im Dermatologischen Roll-on Deodorant IdealDerm^®, in der Skinsan^® scrub antimikrobielle Waschlotion oder im Medizinprodukt Synchroline ­Aknicare cleanser Flüssigseife.

Mit großem internationalem Interesse wurde in diesem Zusammenhang die Entscheidung der US-Gesundheitsbehörde FDA im Jahr 2016 verfolgt, die ein Verwendungsverbot von Triclosan in Handseifen erließ, um die ubiquitäre Verbreitung der chlororganischen Verbindung einzudämmen [4]. Bemerkenswert war dabei, dass die Hersteller entsprechender Seifen bereits im Vorfeld dieses FDA-Verbots das Antiseptikum sukzessive aus ihren Produkten entfernten und diese Initiative in z. B. Chicago letztendlich zu einer beeindruckenden Reduktion des Triclosan- und Triclocarban-Eintrags in Wasseraufbereitungsanlagen und in Klärschlammproben um mehr als 70% führte [1]! In Europa blieb es hingegen bei der „Erklärung von Florenz“, in der 2017 Wissenschaftler aus 29 Staaten von einer großflächigen Triclosan-Anwendung abrieten. Ein weitergehendes Verwendungsverbot auf europäischer Ebene hatte die Erklärung nicht zur Folge [5].

Eine zentrale Frage, die die wissenschaftliche Diskussion um Triclosan seit Jahren begleitet, ist, ob sich durch das Antiseptikum ein signifikanter Vorteil gegenüber herkömmlichen Verfahrensweisen ableiten lässt. Ist eine Triclosan-haltige Seife tatsächlich einem Waschen mit einer Triclosan-freien Seife in relevanten Endpunkten überlegen? Werden Zahnkrankheiten mit Triclosan-haltigen Zahnpasten tatsächlich klinisch relevant reduziert, und wie ist in diesem Zusammenhang die potenzielle Veränderung der oralen ­Mikroflora – mit dem möglichen Auftreten von antibiotikaresistenten Stämmen über die Zeit – zu werten [7]? Das Verwendungsverbot der FDA im Jahr 2016 für Triclosan in Handseifen war das Ergebnis mehrerer Studienauswertungen, die letztendlich keinen überzeugenden Nutzen in der alltäglichen Langzeitanwendung erkennen konnten. Während in bestimmten Arzneimitteln wie Infectocortisept^® bzw. Duogalen^® Creme der Einsatz von Triclosan 1% bzw. 3% – zusammen mit dem Corticoid Halomethason-1-Wasser 0,05% bzw. Flumetasonpivalat 0,02%– auf klinischen Studienergebnissen und damit auf einer entsprechenden Evidenz beruht, ist der verbreitete Einsatz außerhalb medizinisch begründeter Anwendungsgebiete auch weiterhin viel zu wenig durch höherwertige Studien belegt.

In ihrer aktuellen Arbeit unterstützen Westfall et al. die Hypothese, dass der verbreitete Einsatz von Triclosan nicht nur mit einem beträchtlichen Risiko für das Auftreten von Antibiotika-Kreuzresistenzen in vitro einhergeht, sondern auch für das Abschwächen einer antibakteriellen Wirksamkeit –teilweise bis um das 100-Fache – in vivo verantwortlich gemacht werden kann [9]. Untersucht wurden in diesem Zusammenhang Triclosan-Konzentrationen von 0,1 bis 0,2 µg/ml, wie sie in Urinproben der US-amerikanischen Bevölkerung nachweisbar waren. Aufgrund des bakteriostatischen Effekts überleben unter dieser Konzentration Bakterienstämme wie E. coli, gleichzeitig werden sie aber auch unempfindlicher gegen verschiedene Antiinfektiva (z. B. Streptomycin, Ciprofloxacin, Ampicillin). Als Folge dieser Kreuzresistenz waren selbst Antiinfektiva-Konzentrationen, die die übliche minimale Hemmkonzentration um das Zwei- bis Dreifache überstiegen, in vitro nicht mehr ausreichend wirksam. Ähnliche Beobachtungen wurden auch in MRSA-Stämmen gemacht: Selbst unter Konzentrationen an Vancomycin, die zehnfach höher lagen als die minimale Hemmkonzentration, wuchsen die Bakterien weiter.

In einem daran angeschlossenen Tierexperiment (Maus­modell) zeigte sich darüber hinaus, dass uropathogene E.-coli-Stämme (z. B. UTI89-Isolate) nach einer Vorbehandlung der Tiere mit Triclosan über 21 Tage deutlich weniger empfindlicher auf Ciprofloxacin reagierten. 24 Stunden nach einer experimentell gesetzten Infektion waren in Triclosan-vorbehandelten Mäusen mindestens 100-fach höhere Bakterientiter im Urin und zehnfach höhere Bakterientiter in der Blase gegenüber infizierten Kontrollmäusen nach intraperitonealer Ciprofloxacin-Gabe zu beobachten (Abb. 2). Die Konzentration an Triclosan im Urin der Tiere lag zwischen 70 und 750 ng/ml, das heißt in einem Streubereich, der auch im Urin der US-Bevölkerung nachweisbar war (24 bis 3790 ng/ml) [3, 9]! Die Arbeitsgruppe kommt auf der Basis ihrer Untersuchungen zu dem Schluss, dass Triclosan eine potenziell kritische Rolle beim Auftreten von reduzierten Empfindlichkeiten verschiedener Bakterienstämme gegenüber ausgewählten Antibiotika zukommt, die darüber hinaus auch eine Persistenz dieser Unempfindlichkeit über längere Zeit nach sich ziehen kann.

Die Triclosan-assoziierte Toleranz von E. coli gegenüber verschiedenen Antibiotika (z. B. Ciprofloxacin, Kanamycin) beruht sehr wahrscheinlich auf einer gesteigerten Synthese von Alarmonen, z. B. Guanosin-Tetraphosphat [ppGpp] (Abb. 3), die selbst unter niedrigeren Triclosan-Konzentrationen vorangetrieben wird. Alarmone sind Signalmoleküle in der Bakterienzelle, die unter kritischen Umgebungsbedingungen verstärkt gebildet werden und zu einer Abnahme der konstitutiven DNS-Replikation und Proteinbiosynthese führen, beide sind allerdings die entscheidenden Angriffspunkte für Ciprofloxacin oder Kanamycin.

Darüber hinaus ist Triclosan in der Lage, die Bildung von Biofilmen voranzutreiben. In diesem Zusammenhang wurden Korrelationen zwischen der Höhe der intrazellulären ppGpp-Konzentration und der gesteigerten Biofilmbildung in E.-coli-Stämmen nachgewiesen. Inwieweit auch eine Hochregulierung von Effluxpumpen durch Triclosan induziert wird, ist noch nicht im Detail untersucht worden [9].

Epidemiologische Studienergebnisse

Triclosan selbst weist eine geringe akute Toxizität auf. Hingegen wird die lang andauernde Anwendung von Triclosan immer wieder mit hormonellen Veränderungen in Verbindung gebracht. So wurde vor Kurzem in einer epidemiologischen Studie beobachtet, dass die Knochendichte bei ­erwachsenen Frauen umso geringer war, je höher die ­Triclosan-Konzentrationen im Urin waren. Die Abnahme der Knochendichte war wiederum mit einer höheren Prävalenz für das Auftreten einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen verbunden [2].

In ihrer prospektiven Kohortenstudie gingen Zhu et al. der Frage nach, ob Triclosan einen potenziellen Einfluss auf die Fortpflanzung haben kann. In ihrer Studie wurden 1182 Paare berücksichtigt, die eine Schwangerschaft planten und sich diesbezüglich regelmäßigen Untersuchungen unterzogen. Diese Paare wurden alle zwei Monate für den Zeitraum eines Jahres prospektiv verfolgt, wobei die Triclosan-­Konzentration in ihrem Urin zum Zeitpunkt des Studien­einschlusses bestimmt worden war. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass höhere Konzentrationen an Triclosan mit einem gesteigerten Risiko für unregelmäßige (Odds Ratio: 1,47) und verlängerte Menstruationszyklen (Odds Ratio: 2,08) verbunden waren. Darüber hinaus gingen höhere Werte mit einer Reduktion der Fruchtbarkeit einher [10].

Zusammenfassung

Während der topische Einsatz von Triclosan in bestimmten medizinischen Indikationen nicht infrage gestellt wird, lehnen viele Experten seit Jahren den Einsatz dieses Antiseptikums als Zusatz in Seifen, Deodorants, Zahnpasten, Shampoos, Kosmetika, Textilien oder Plastik (z. B. Schneidebretter) ab, da hierdurch eine merkliche Belastung der Umwelt mit Triclosan vorangetrieben wird. In den USA gelangen Schätzungen zufolge auf diesem Weg mehr als 100 Tonnen Triclosan über das Abwasser in die Umwelt. Es war deshalb sehr vorausschauend, als das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) bereits vor etwa 20 Jahren in einer Stellungnahme betonte, dass Triclosan in Lebensmittelbedarfsgegenständen nicht mehr verwendet werden sollte. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erließ schließlich im September 2016 das Verbot, Triclosan weiterhin in freiverkäuflichen antiseptischen Seifen zu verwenden, da aus Sicht der Behörde der Nutzen in Studien nicht ausreichend belegt werden konnte [6]. Tatsächlich führte diese Entscheidung zu einer beeindruckenden Reduktion der Triclosan-Konzentrationen in Umweltproben innerhalb weniger Jahre [1]!

Ausgangspunkt dieser FDA-Entscheidung waren epidemiologische Untersuchungsergebnisse, die gezeigt hatten, dass Triclosan mittlerweile bei ca. 75% aller Erwachsenen im Urin konstitutiv nachweisbar war und mehr als 10% der Untersuchten in diesem Zusammenhang Konzentrationen aufwiesen, die nahe oder über der minimalen Hemmkonzentration gegen E. coli (MHK: 0,2 µg/ml) oder MRSA-Stämmen (MHK: 0,1 µg/ml) lagen [3].

Schon vor Längerem wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine bakteriostatisch wirksame Triclosan-Konzentration eine Anreicherung von Alarmonen wie z. B. Guanosin-Tetraphosphat nach sich zieht. Wird die intrazelluläre Versorgung mit Nährstoffen (z. B. Fettsäuren) durch exogene Stressfaktoren herabgesetzt, verändert das Alarmon die DNS-Replikation und Proteinbiosynthese, die wiederum die Angriffspunkte für verschiedene Antibiotika sind. Somit wird über das Alarmon eine Kreuzresistenz gegenüber verschiedenen Antiinfektiva vermittelt [9].

Der Zusammenhang zwischen weitverbreiteten Konzentrationen an Triclosan – bis hin in Urinproben – und dem Auftreten von Kreuzresistenzen gegenüber z. B. Ciprofloxacin, Ampicillin oder Vancomycin in vitro und der letztendlichen Konsequenz, dass man tierexperimentell bei Harnwegsinfektion keine angemessene Reduktion von Bakterientitern erreicht, gibt Anlass zur Sorge. Hinzu kommen epidemiologische Studienergebnisse, die ein potenzielles Risiko für das Auftreten von postmenopausaler Osteoporose und möglichen Einschränkungen der Fruchtbarkeit unter steigenden Triclosan-Konzentrationen in der Umwelt beobachten.

Verschiedene Experten sehen sich deshalb in ihrer Meinung bestätigt, dass Triclosan nur dann noch außerhalb zugelassener medizinischer Indikationen eingesetzt werden sollte, wenn es hierfür eine ausreichende wissenschaftlich fundierte Evidenz gibt [7]. Sollte deshalb auch absehbar von den verschiedenen Herstellern nicht überzeugend dargelegt werden können, worin der eindeutige Vorteil von Triclosan als Zusatzstoff besteht, sollte ein viel weitreichenderes Verbot zum Triclosan-Einsatz ausgesprochen werden, zumal die zertifizierte Naturkosmetik schon lange ohne Triclosan auskommt! |