Stabil, aber unverträglich?

Patienten wegen einer Hypothyreose mit Levothyroxin (T4) zu behandeln, erfordert Fingerspitzengefühl: Der Körper reagiert bereits empfindlich auf wenige Mikrogramm des Schilddrüsenhormons zu viel oder zu wenig. Zusätzlich zur engen therapeutischen Breite üben Ernährung, Begleitmedikation und gastrointestinale Erkrankungen einen starken Einfluss auf die Bioverfügbarkeit aus. Apotheker predigen deshalb, Schilddrüsenhormone immer unter gleichen Bedingungen einzunehmen, auf jeden Fall aber nüchtern und mit ausreichendem Abstand zu anderen Arzneimitteln. Doch selbst der höchste Grad an Adhärenz schützt nicht vor schwankenden Thyreotropin(TSH)-Werten, wenn mehrfach das Fertigarzneimittel gewechselt wird. Für Fachleute war das Präparate-Hopping bei Schilddrüsenhormonen im Rahmen der Aut-idem-Regelung lange ein rotes Tuch. Dass die Bioäquivalenz nicht gegeben ist, bewiesen Studien, nach denen sich die Resorption zwischen verschiedenen T4-Präparaten um bis zu 20% unterscheiden kann. Verordner hatten immerhin die Möglichkeit, das Aut-idem-Feld anzukreuzen. Taten sie es nicht, konnte in der Apotheke der Austausch durch Anmelden von pharmazeutischen Bedenken unterbunden werden. Mit Inkrafttreten der ersten Tranche der Substitutionsausschlussliste des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) gehört diese unbefriedigende Situation der Vergangenheit an: Seit Dezember 2014 sind Schilddrüsenpräparate offiziell von der Aut-idem-Regelung ausgenommen.

Doch was passiert, wenn der Hersteller die Rezeptur seines Präparats ändert: Handelt es sich nicht auch hier um einen Wechsel wider Willen? Dieser Frage werden sich in Deutschland wohl bald die Anwender des Präparats Euthyrox^® stellen müssen, sobald die Zulassung für eine neue Formulierung erteilt wurde.

Stabil, präzise und ohne Lactose

Den Stein ins Rollen brachte 2012 die französische Zulassungsbehörde ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé), als sie den Hersteller Merck dazu aufforderte, die Wirksamkeitsspezifikationen für sein Präparat Lévothyrox^® nachzuschärfen. Es sollte sichergestellt werden, dass das Produkt über die gesamte Haltbarkeitsdauer und zwischen den einzelnen produzierten Chargen einen Levothyroxin-Gehalt von 95 bis 105% aufweist. Auch zuvor durfte der Gehalt maximal um 5% nach oben und unten schwanken – streng gefordert war dies allerdings nur zum Zeitpunkt der Chargenfreigabe. Bis zum Ende der Laufzeit konnte eine Untergrenze von 90% ausgereizt werden. Die neuen Anforderungen beziehen sich somit nur auf Bedingungen während der Lagerung. Doch genau hier stößt die bisherige Formulierung an ihre Grenzen: Aufgrund galenischer Probleme kann die höhere Genauigkeit nicht erreicht werden. Merck bastelte daraufhin an einer anderen Rezeptur. Drei Jahre nach der Patentanmeldung wurde im März 2017 das „neue Lévothyrox^®“ in Frankreich eingeführt.

Außer einem neuen Verpackungs-Design soll Merck zufolge alles beim Alten geblieben sein: Zusammensetzung, Wirkstoff (Levothyroxin Natrium) und Aussehen der Tabletten sind gleich. Nur bei den Hilfsstoffen gab es zwei Änderungen: Statt Lactose-Monohydrat enthält das Präparat nun Mannitol und wasserfreie Zitronensäure. Die Bioäquivalenz der beiden Formulierungen wurde in einer Studie nach Empfehlungen der Food and Drug Administration (FDA) belegt (siehe Kasten „Die Bioäquivalenz-Studie“).

In einem zweiseitigen Schreiben vom 27. Februar 2017 wurden die französischen Ärzte und Apotheker über den Wechsel informiert. Sie werden darin gebeten, die Umstellung möglichst schnell zu vollziehen, damit die beiden Formulierungen nur für kurze Zeit nebeneinander existieren. Die Patienten sollten vor allem auf die veränderte Farbe der Verpackung und Blister hingewiesen werden, um Verwechslungen zu vermeiden. Für Risikopatienten wurde eine Überwachung während der Umstellung empfohlen: Bei Kindern, älteren Personen und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder Schilddrüsenkrebs sollte der TSH-Spiegel sechs bis acht, bei Schwangeren vier Wochen später kontrolliert werden.

Franzosen in Aufruhr

Zur Zeit der Rezepturänderung hatte Lévothyrox^® in Frankreich einen Marktanteil von rund 99%. Etwa drei Millionen Patienten, darunter 80% Frauen, waren von dem Wechsel betroffen. Die ersten Meldungen von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der neuen Rezeptur erreichten die französischen Behörden bereits kurz nach der Markteinführung. Seit Juni waren es im Durchschnitt 20 bis 50 pro Tag, mit einem Peak von mehr als 1000 Meldungen am 23. und 24. August. Im November 2017 lagen bereits über 17.000 offizielle Meldungen vor. Beklagt wurden vor allem Symptome, die im Zusammenhang mit einer Über- und Unterfunktion der Schilddrüse stehen, darunter Müdigkeit, gastrointestinale Beschwerden wie Obstipation und Durchfall, Gewichtsveränderungen, Haarausfall, Schwitzen, Herzrasen, Schlafstörungen, Palpitationen und Flush.

Zahlreiche Schilddrüsen-Vereinigungen, Patientenverbände und Selbsthilfegruppen schlugen Alarm und machten sich in den sozialen Netzwerken Luft. In einer Online-Petition fordern Betroffene, Lévothyrox^® wieder auf die alte Zusammensetzung umzustellen. Über 320.000 Unterschriften wurden bis heute gesammelt. Das Interesse der Medien war geweckt, und so wurde aus der kleinen Rezepturänderung eine große Geschichte. Der öffentliche Druck zwang die französische Gesundheitsministerin Agnès Buzyn schließlich zum Handeln: Am 15. September 2017 forderte sie Merck auf, innerhalb von 15 Tagen die ursprüngliche Formulierung wieder einzuführen – allerdings nur als Übergangslösung für Patienten, die beim Wechsel auf die neue Rezeptur unter langanhaltenden Nebenwirkungen litten, und auch nur bis Ende des Jahres 2018. Die Konsequenz: Die Patienten fingen an, sich mit dem alten Lévothyrox^® zu bevorraten. Apotheken berichteten von einem enormen Anstieg von Verordnungen und erheblichen Lieferengpässen.

Bis heute sind viele selbsternannte „Schilddrüsenopfer“ nicht bereit, das endgültige Aus des alten Lévothyrox^® zu akzeptieren. Sie sprechen von einer „ernsthaften Gesundheitskrise“, kritisieren die unzureichende Information von Ärzten und Patienten („Es wurde behauptet, es seien keine Nebenwirkungen zu erwarten.“) und werfen den franzö­sischen Behörden Untätigkeit vor. Gegen Merck wurden mehrere Tausend Zivilklagen eingereicht. Die Staatsanwaltschaft von Marseille nahm Ermittlungen zu Vorwürfen der schweren Täuschung, Körperverletzung und öffentlichen Gesundheitsgefährdung auf.

Im Sinne der Patienten

Hersteller Merck zeigte sich überrascht angesichts dieser Entwicklungen. Man habe selbst aus den Medien erfahren, dass ein Vorermittlungsverfahren laufe. Im Rahmen dessen habe auch eine Durchsuchung der Zentrale in Lyon am 3. Oktober 2017 stattgefunden, die in den Medien für großes Aufsehen sorgte. Ebenfalls über Dritte erfuhr das Unternehmen von den Forderungen nach Entschädigung, die sich auf 10.000 Euro pro Patient belaufen sollen. Dabei hatte man nur das Beste gewollt: Ziel sei es gewesen, eine höhere Stabilität zu erreichen und Schwankungen im Wirkstoffgehalt über den Zeitverlauf zu verringern. „Die Rezepturänderungen haben keine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder das Sicherheitsprofil von Levothyroxin, da der Wirkstoff derselbe bleibt.“ Merck betont, dass für die überwiegende Mehrheit der rund drei Millionen französischen Patienten die Umstellung auf die neue Formulierung Lévothyrox^® problemlos verlaufen sei. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen gemeldet, sondern lediglich Symptome, die mit jenen der alten Formulierung übereinstimmen. Grundsätzlich rät Merck den Patienten, die Behandlung mit der neuen Formulierung nicht ohne ärztlichen Rat einzustellen und bei unerwarteten Nebenwirkungen sofort mit ihrem Arzt zu sprechen.

Déjà-vu: Eltroxin^® 2007

Die große Zahl der gemeldeten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der neuen Rezeptur von Lévo­thyrox^® zwang die französische Arzneimittelbehörde ANSM, das Problem ernst zu nehmen. Seither ist man um Aufklärung und Transparenz bemüht, arbeitet das Geschehene systematisch in Pharmakovigilanzberichten auf, richtete eigens zu diesem Zweck eine kostenlose Telefon-Hotline ein, führt epidemiologische Studien zum Wechsel durch und begleitet den Prozess Schritt für Schritt auf der Website der ANSM. Dort hat man auch die Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie der beiden Rezepturen veröffentlicht: als PDF-Dateien von Fotokopien, die von großer Eile zeugen.

Auf der anderen Seite werden Erinnerungen geweckt: In Neuseeland sorgte ein Schilddrüsenpräparat schon einmal für heftige Proteste. GlaxoSmithKline (GSK) veränderte 2007 die Zusammensetzung seines Präparats Eltroxin^® und verlagerte die Produktion von Kanada nach Deutschland. Auch GSK war zu jenem Zeitpunkt alleiniger Anbieter von Schilddrüsenhormonen im Land, ähnlich wie Merck in Frankreich. Im Unterschied zur aktuellen Situation um Lévothyrox^® waren die neuen Eltroxin^®-Tabletten aber von anderer Farbe und Größe und hatten nach Ansicht vieler Patienten auch einen anderen Geschmack. Die Zahl der Meldungen von unerwünschten Wirkungen stieg innerhalb von 18 Monaten auf 1400 und war damit 2000-fach höher als in den Jahren zuvor: In 30 Jahren gab es gerade einmal 14 Signale, die im Zusammenhang mit der alten Formulierung von Eltroxin^® standen. Auf öffentlichen Druck wurden damals zwei weitere Präparate in Neuseeland eingeführt. Die gemeldeten Nebenwirkungen gingen daraufhin zurück – auch zum neu formulierten Eltroxin^®. Der Verdacht eines Verstärkungseffekts liegt nahe und wird auch im Fall Lévothyrox^® in Frankreich ganz offen von Experten geäußert. Die Patienten wehren sich vehement gegen die Hypothese eines „Nocebo-­Effekts“ und argumentieren, dass die meisten gemeldeten Nebenwirkungen im Juni und Juli 2017 aufgetreten sind, noch bevor der Medienhype begann.

„Europa-Feldzug“ hat erst begonnen

Allen Widerständen zum Trotz plant Merck, die neue Levothyroxin-Formulierung auch in weiteren Ländern auf den Markt zu bringen. Das BfArM hat Ende Juli 2018 die Zulassung der neuen Formulierung von Euthyrox^® empfohlen. Im Rahmen des EU-Zulassungsprozesses (Worksharing Procedure) gilt diese Empfehlung nicht nur für Deutschland, sondern stellvertretend für 21 EU-Länder. Man verspricht, eng mit den lokalen Gesundheitsbehörden, Regulierungsbehörden, Angehörigen der Gesundheitsberufe und Patientengruppen zusammenzuarbeiten. Die Meldungen aus Frankreich lassen dennoch Unruhe erwarten. Öffentliche Briefe der Patientenvereine Association Française des Malades de la Thyroïde (AFMT) und Vivre sans Thyroïde, in denen die französischen Schilddrüsenpatienten in ganz Europa vor der neuen Rezeptur warnen und zum Widerstand aufrufen, schüren die Verunsicherung. In der Schweiz ist die neue Rezeptur seit April 2018 auf dem Markt. Die Türkei soll noch in diesem Jahr folgen. Wann die Umstellung in Deutschland stattfinden wird, kann man derzeit noch nicht genau sagen. Im Gespräch ist das erste Quartal 2019. Nach Aussage des Unternehmens ist es nicht geplant, den Handelsnamen von Euthyrox^® zu ändern. Allerdings sollen die Verpackungen zur leichteren Unterscheidbarkeit neu gestaltet werden.

Das BfArM scheint einiges besser machen zu wollen als die Behörden in Frankreich: „Im aktuell noch laufenden Verfahren werden die Erfahrungen aus Frankreich sehr sorgfältig berücksichtigt. Für den Zeitpunkt nach Abschluss des Verfahrens ist deshalb in Deutschland eine umfassende mehrstufige Kommunikation an Ärzte, Apotheker, Patientenorganisationen sowie Patienten geplant. Unser Ziel ist es, alle Beteiligten vor und mit Einführung der neuen Formulierung bestmöglich zu informieren und damit mögliche Risiken und Verunsicherungen zu minimieren.“

Die Forderung, die Schwankungen des L-Thyroxin-Gehalts über die gesamte Dauer der Haltbarkeit des Arzneimittels auf maximal 5% nach oben und unten zu begrenzen, stammt aus den USA und erwuchs aus einer intensiven Diskussion um die Notwendigkeit, die Kriterien für den Bioäquivalenz-Nachweis von L-Thyroxin-Generika zu verschärfen. Darüber, ob die strengeren Spezifikationen bei Schilddrüsenhormonpräparaten wirklich nötig sind, gibt es durchaus unterschiedliche Ansichten, wie die Interviews mit Priv.-Doz. Dr. Johannes W. Dietrich, Endokrinologe am Universitätsklinikum Bergmannsheil an der Ruhr-Universität Bochum, und Prof. Dr. Henning Blume, Apotheker und Bioäquivalenzexperte, beweisen (siehe S. 38 und S. 42 in dieser DAZ). Das BfArM jedenfalls verteidigt das Streben nach einer höheren Dosiergenauigkeit: „Geringere Schwankungen im Wirkstoffgehalt tragen dazu bei, dass Patienten möglichst genau die für die Therapie ihrer Schilddrüsenerkrankung verschriebene Arzneistoffdosis erhalten. Ein stabilerer Wirkstoffgehalt verringert also die Risiken, die mit einer Unter- oder Überdosierung einhergehen können, die sich wiederum aus einem schwankenden Wirkstoffgehalt ergeben können.“ Anders als die französischen Kollegen ist man sich des Eingriffs in laufende Therapien jedoch von vornherein bewusst: „Gleichwohl können bei manchen Patienten im Rahmen der Umstellung vom bisherigen auf das geänderte Euthyrox^®-Präparat geringe Anpassungen in der Dosis notwendig werden. Dies wird vorsorglich entsprechend kommuniziert werden.“ Und noch aus einem weiteren Grund ist die Situation in Deutschland nach Auffassung des BfArM eine völlig andere als in Frankreich: Hierzulande können Patienten, falls sie nach der Umstellung auf die neue Formulierung tatsächlich unter Nebenwirkungen leiden sollten, die nicht durch eine Dosisanpassung zu beheben sind, auch auf andere Levo­thyroxin-haltige Arzneimittel ausweichen. Im Jahr 2016 war Euthyrox^® (205,5 Mio. DDD) in Deutschland das dritthäufigste verordnete Monopräparat nach L-Thyroxin Henning (492,3 Mio. DDD) und L-Thyrox Hexal (306,7 Mio. DDD). Ins­gesamt stehen 15 reine Levothyroxin-Präparate zur Auswahl. Mittlerweile können im Übrigen auch die Franzosen unter sechs verschiedenen Präparaten wählen.

Fakt ist: Ein Präparate-Wechsel ist auch für den Fall, dass die neue Formulierung von Euthyrox^® nicht vertragen wird, nicht im Sinne der Substitutionsausschlussliste. Der G-BA will davon nichts wissen und verweist an die Zulassungs­behörde und den pharmazeutischen Unternehmer. Man weiß nur, dass geplant ist, sowohl Ärzte als auch Apotheker vorab über die Umstellung der Zusammensetzung des Produkts zu informieren – diese Informationen müssen dann bei der ärztlichen Verordnung berücksichtigt werden. |