FDA nimmt Sartane ins Visier ...

Für die Food and Drug Administration (FDA) ist noch immer nicht sicher geklärt, wie es zur Verunreinigung von Valsartan mit NDMA kam. Anhand der Informationen des chinesischen Wirkstoffherstellers Zhejiang Huahai Pharmaceuticals hält man es für wahrscheinlich, dass NDMA während des Syntheseprozesses entstanden ist. Da Syntheseschritte zur Gewinnung weiterer Sartane ähnlich denen von Valsartan sein können, hat das FDA jetzt angekündigt, alle Sartan-Synthesen zu überprüfen. Zum NDMA-Nachweis steht dazu eine von der FDA entwickelte GC/MS-Methode zur Verfügung. Sie ist unter https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM618053.pdf abrufbar und kann damit Herstellern wie Aufsichtsbehörden Hilfestellung bei der Erfüllung ihrer Kontrollpflichten geben.

Was passiert in Deutschland?

In Deutschland wird davon ausgegangen, dass die bislang ausschließlich im Wirkstoff Valsartan nachgewiesene Verunreinigung mit NDMA auf die gleichzeitige Anwesenheit von Natriumnitrit und Dimethylamin im sauren pH-Bereich zurückzuführen ist. Diese Substanzen werden zur Synthese des Tetrazolrings von Valsartan eingesetzt. Da auch weitere Sartane über ­einen solchen Tetrazolring verfügen, könnte dieser Syntheseschritt auch hier zur Anwendung gekommen sein. In Deutschland sind daher alle Zulassungsinhaber von Sartanen, die einen Tetrazolring enthalten – das sind neben Valsartan Losartan, Irbesartan, Candesartan und Olmesartan – von den Überwachungsbehörden aufgefordert worden, die neu bekannt gewordenen Risiken unverzüglich neu zu bewerten. Sie müssen entscheiden, ob die nach dem gegenwärtigen Stand der Zulassung hergestellten Sartan-haltigen Arzneimittel unter besonderer Berücksichtigung der Leitlinie ICH M7 auch weiterhin die nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität aufweisen, ob die vorgeschlagenen Kontrollmethoden dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen und zur Beurteilung der Qualität (z. B. im Hinblick auf eine potenzielle Kontamination mit Nitrosaminen) geeignet sind. Sollte dies nicht mehr der Fall sein, sind u. a. das BfArM und alle weiteren Stellen unverzüglich zu informieren. Das gilt auch für die Inhaber von Zulassungen, die nach dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung oder dem dezentralisierten Verfahren (§ 25b AMG) genehmigt worden sind. Parallel dazu sollen von ­amtlicher Seite Stichproben Sartan-haltiger Arzneimittel auf NDMA ­untersucht werden.

EDQM suspendiert vier CEPs

Auf europäischer Ebene hat das für die Zertifizierung der Wirkstoffherstellung zuständige EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare) Valsartan-CEPs (Certificates of Suitability) von vier Wirkstoffherstellern ausgesetzt. Betroffen sind neben Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd., Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co. Ltd., Hetero Labs Ltd. und Zhejiang Changming Pharmaceutical Co. Ltd. Zudem werden alle Herstellerinformationen aller CEPs für Valsartan und strukturell verwandter Substanzen neu bewertet. Die entsprechenden CEP-Inhaber wurden vom EDQM aufgefordert, den Herstellungsprozess zu evaluieren und zu bestätigen, dass kein Kontaminationsrisiko besteht. |