Das Valsartan-CEP

Der Beleg der pharmazeutischen Qualität eines Wirkstoffs (zulassungstechnisch: Drug Substance) ist ein wesentlicher Bestandteil des Zulassungsdossiers. Die gängige Vorstellung ist wahrscheinlich, dass der pharmazeutische Unternehmer als Verantwortlicher für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels auch selbst für den Beleg der Wirkstoffqualität sorgen muss. Das trifft im Prinzip auch zu. Die Frage ist nur, wer die erforderlichen Unterlagen erstellt und für das Zulassungsdossier beisteuert. Hierfür gibt es fol­gende Möglichkeiten:

Zum einen kann der Antragsteller diese komplett selbst erzeugen und bei der Behörde vorlegen. Da aber die Pharmaunternehmen ihre Wirkstoffe heute meistens von anderen Herstellern beziehen, verfügen sie nicht per se über die Informationen, die für das Zulassungsverfahren gefordert werden. Vor allem für solche Fälle stehen als alternative Optionen das sogenannte „Active Substance Master File“ (ASMF) oder das „Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia“ (CEP) zur Verfügung. Das CEP sollte nicht mit anderen Dokumenten verwechselt werden, die bei der Qualitätssicherung von Wirkstoffen ebenfalls ein Rolle spielen (siehe Kasten).

Das Active Substance Master File

Um die Eigentumsrechte der Wirkstoffhersteller zu schützen, wurde auf europäischer Ebene im Jahr 1993 das Active-Substance-Master-File(ASMF)-Verfahren eingeführt (früher: European Drug Master File (EDMF) oder Drug Master File (DMF) procedure, deutsch: Wirkstoff-Stammdokumentation). Ein ASMF ersetzt die Wirkstoffdokumentation im Zulassungsdossier und besteht in der Regel aus einem offenen Teil (AP, applicant’s part), der auch dem Inverkehrbringer zugänglich ist, und einem vertraulichen Teil (RP, restricted part), den der Wirkstoffhersteller direkt bei der Arzneimittelbehörde einreicht. Im offenen Teil werden wesentliche Details zur Analyse und Qualitätskontrolle dokumentiert, die der Abnehmer des Wirkstoffs braucht, damit er seine Verpflichtungen als Inhaber der Arzneimittelzulassung erfüllen kann. Im vertraulichen Teil sind unter anderem die genauen Synthesewege des Arzneistoffes oder die Prozess­entwicklung zur Herstellung zu finden, worin häufig schützenswertes Know-How steckt. Die Arzneimittelbehörde prüft beide Teile des Dokumentes. Ein Pharmahersteller kann sich dann in seinem Zulassungsantrag für den eingesetzten Wirkstoff direkt auf ein vorhandenes und genehmigtes ASMF beziehen, nachdem der Wirkstoffhersteller ihn dazu autorisiert hat.

Das Certificate of Suitability (CEP)

Die zweite, häufig genutzte Alternative für Wirkstoffe, die im Europäischen Arzneibuch monographiert sind, ist das Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia (CEP). Das CEP-Verfahren wurde 1994 zunächst für die Kontrolle der chemischen Reinheit von pharmazeutischen Wirkstoffen eingerichtet (Chemical CEP) und später auf Verunreinigungen mit der Übertragbaren Spongiformen Enzephalopathie (TSE CEP) sowie pflanzliche Ausgangsstoffe und Zubereitungen (Herbal CEP) ausgeweitet. CEPs werden vom European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) in Straßburg erteilt, das auch für das Europäische Arzneibuch zuständig ist. Mit einem CEP wird bescheinigt, dass ein Wirkstoff durch die vorliegende Monographie des Europäischen Arzneibuchs ausreichend kontrolliert wird.

Für die Beantragung eines CEPs müssen (i.d.R.) Wirkstoffhersteller beim EDQM eine komplette Wirkstoffdokumentation in Anlehnung an die international harmonisierten formalen Vorgaben für das Zulassungsdossier (CTD) inklusive einer detaillierten Beschreibung des Herstellungsprozesses und des Verunreinigungsprofils einreichen (CEP-Dossier). Um die „Suitability“ der EuAB-Methoden zu gewährleisten, müssen alle bei der Herstellung potenziell auftretenden Verunreinigungen durch die in der Monographie beschriebenen analytischen Methoden nachgewiesen werden können. Trifft dies nicht zu, so muss der Antragsteller eigene analytische Methoden hinzufügen, die dann dem CEP angehängt werden. Pharmaunternehmen, die von ihrem Wirkstoffhersteller ein CEP zur Verfügung gestellt bekommen, können dann wie bei einem ASMF in ihrem Wirkstoffdossier darauf Bezug nehmen, womit der Prüfrahmen für den Wirkstoff abgesteckt ist. In das CEP-Dossier selbst erhalten sie keinen Einblick. CEPs werden von der Europäischen Union und allen Unterzeichnerstaaten der Europäischen Arzneibuchkonvention sowie einer Reihe weiterer Länder (z. B. Australien, Kanada, Neuseeland, Saudi Arabien, Südafrika, Taiwan) anerkannt. Die Arzneimittelbehörden dieser Länder stützen sich also bei der Erteilung der Zulassung auf das CEP. Erteilte CEPs können auf der Homepage des EDQM (www.edqm.eu/) in der „certification database“ recherchiert werden.

Rahmenbedingungen des CEP-Verfahrens

Das CEP-Verfahren wird beim EDQM von einem Steering Committee unter Beteiligung von drei technischen Beiräten (Technical Advisory Boards, TABs) gemanagt. Die eigent­liche Bewertung der CEP-Anträge ruht auf den Schultern eines Netzwerks von ca. 100 Fachleuten aus den Mitgliedstaaten mit beruflicher Erfahrung in der Beurteilung von Zulassungs- oder CEP-Anträgen. Sie kommen entweder aus nationalen Zulassungsbehörden oder stehen diesen beratend zur Seite sowie aus Amtlichen Arzneimittel-Kontrolllaboratorien (OMCLs) oder auch aus dem Certification Department (DCEP) des EDQM. Die Assessoren werden nach objektivierbaren Kriterien für einen Zeitraum von drei Jahren ernannt (wiederholbar). Die Liste der Assessoren aus 25 Ländern ist über die Webseite des EDQM öffentlich zugänglich.

Änderungen und Verlängerungen von CEPs

Erstmalig erteilte CEPs sind nicht unbegrenzt gültig. Sie müssen nach fünf Jahren einmalig verlängert werden. Unabhängig davon können jederzeit Änderungen notwendig werden, und zwar entweder, wenn die zugrunde liegende Arzneibuch-Monographie revidiert wird, oder wenn der Wirkstoffhersteller selbst Änderungen vornehmen will. In diesem Fall muss er diese dem EDQM mitteilen und begründen. Wird ein CEP aktualisiert, so muss der Wirkstoffhersteller seine Abnehmer bzw. CEP-Nutzer informieren und ihnen eine Kopie des revidierten CEPs zusenden, damit diese ihre Prüfvorschriften aktualisieren und die Änderung in die Praxis umsetzen können.

Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe und Dr. Helmut Buschmann haben kürzlich einen vermutlich geänderten Syntheseweg des chinesischen Herstellers von Valsartan aufgedeckt (siehe DAZ 2018, Nr. 29, S. 22 ff.), der zu der Verunreinigung mit NDMA führen kann, und vermuten, dass dieser seit geraumer Zeit eingesetzt wird. Hiernach hätte auch die Analytik angepasst werden müssen, so ihre Schlussfolgerung. Die Autorin dieses Beitrags hat beim EDQM nachgefragt, ob die vermutete Änderung von dort überprüft und genehmigt worden sei. In seiner Antwort bestätigt das EDQM, dass der CEP-Inhaber Zhejiang Huahai eine Änderung des Synthesewegs eingereicht habe. Die erst kürzlich entdeckte Verunreinigung sei im CEP-Dossier nicht angegeben gewesen (weil sie unerwartet war) und auch bei den Qualitätskontrollen nicht gefunden worden. Die Bildung der Verunreinigung sei an bestimmte Reaktionsbedingungen gebunden, und sie sei weder erwartet worden noch habe sie mit den analytischen Methoden, die für die Prüfung der Substanz vorgesehen waren, detektiert werden können. Das EDQM sei sich deshalb eines möglichen Risikos nicht bewusst gewesen.

Neben dieser präventiven Kontrolle der Qualität von Wirkstoffen über das CEP hat das EDQM im Jahr 1999 ein Inspektionsprogramm für Produktionsstätten von CEP-Inhabern initiiert, das heute in das 2008 gegründete weltweite „International API Inspection Programme“ eingebunden ist. Die zu inspizierenden Betriebe werden nach Vorschlägen der nationalen Arzneimittelbehörden priorisiert. Der Umfang der Überwachung erstreckt sich sowohl auf die Einhaltung der im CEP gemachten Angaben als auch auf die Compliance mit der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel (GMP). In diesem Rahmen werden jedes Jahr rund 40 Vor-Ort-Inspektionen durchgeführt, und zwar entsprechend den Schwerpunkten der Wirkstoffherstellung hauptsächlich in Asien. Erfolgreich überstandene Überwachungsmaßnahmen werden mit einem GMP-Zertifikat und einer Bestätigung der CEP-Compliance belohnt, schwere/kritische Mängel im Gegenzug mit einem Non-Compliance-Report. Individuelle Informationen zur Gültigkeit bzw. zum Widerruf oder Aussetzen der Gültigkeit von Zertifikaten finden sich in der EudraGMDP database beziehungsweise auf der Homepage des EDQM in der „certification database“ oder unter „Actions on CEPs“.

Testungen auch im Bestandsmarkt

Neben dem Inspektionsprogramm beschäftigt sich auch das Europäische Netzwerk der Amtlichen Arzneimittel-Kontrolllaboratorien (General European OMCL Network, GEON) mit der Marktüberwachung bei Wirkstoffen, die über ein europäisches Verfahren (zentral, dezentral, Anerkennungsverfahren) zugelassen wurden. Im Moment werden im Rahmen des regelmäßigen Arbeitsprogramms pro Jahr etwa 700 Arzneimittel auf ihre Qualität hin überprüft und die Ergebnisse in einer Datenbank abgelegt, die allerdings nicht öffentlich zugänglich ist. Im Jahr 2017 waren auch diverse generische Blutdruckmittel mit Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Valsartan, Telmisartan und Perindopril in das Programm einbezogen. Wie die Autorin dieses Beitrags beim EDQM in Erfahrung gebracht hat, wurden dabei 37 Valsartan-haltige Präparate getestet. Dabei hat es laut Auskunft des EDQM keine nicht-spezifikationskonformen Befunde gegeben. Die Proben wurden allerdings auf Basis der in den Zulassungs­dossiers vorhandenen Spezifikationen geprüft, die keine Testung auf NDMA vorsahen.

Verantwortung des Pharmaherstellers bei ­Nutzung eines CEP

Nach Darlegung der weitreichenden Pflichten der Wirkstoffhersteller und des EDQM hinsichtlich der CEPs könnte der Eindruck entstehen, der Antragsteller/Zulassungsinhaber sei damit hinsichtlich der Verantwortung für die Wirkstoffqualität weitgehend „aus dem Schneider“. Ganz so einfach ist es nicht. Zunächst ist er selbst dafür verantwortlich, die Gültigkeit des CEP auf der Internetseite des EDQM zu überprüfen und, soweit notwendig, korrektive Maßnahmen einzuleiten. Analysenzertifikate des Wirkstoffherstellers sind zwar ein wichtiger Bestandteil der Qualitätsdokumentation, ersetzen aber nicht die Wareneingangskontrollen beim Arzneimittelhersteller, die hier im Falle von Valsartan ebenfalls auf der Basis des CEPs bzw. der EuAB-Monographie durchgeführt werden. Ergibt sich nun beim API-Hersteller eine Änderung im Syntheseweg, so wird der Zulassungsinhaber hiervon nicht zwangsläufig in Kenntnis gesetzt, weil der Syntheseweg ihm nicht offengelegt wird. Was er aber erfahren muss, ist, ob und wie sich dadurch der Prüf­umfang ändert. Erfährt er nicht von einer Synthese-bedingten, etwaigen neuen Verunreinigung, so kann er diese in aller Regel nicht finden.

Widerruft das EDQM ein CEP (withdrawal) oder setzt es befristet außer Kraft (suspension), so muss der Zulassungsinhaber eigenverantwortlich die notwendigen Schritte einleiten, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff des betrof­fenen Herstellers nicht mehr verwendet wird, und für die im Handel befindlichen Präparate ggf. Maßnahmen zur Risikoabwehr einleiten.

Wie geht es weiter?

Die Gültigkeit CEPs (CEP 2010-072) von Zhejiang Huahai Pharmaceutical für Valsartan wurde am 9. Juli 2018 ausgesetzt. Am letzten Freitag hat das EDQM auf seiner Webseite weitere Informationen zum Umgang mit dem Verunreinigungsrisiko eingestellt. Als Teil des pan-europäischen Alert-Systems arbeite man eng mit der EMA und den nationalen Behörden zusammen, um die möglichen Auswirkungen des Falls besser zu verstehen und den Umfang des Problems abschätzen zu können, heißt es dort. Der Hersteller sei aufgefordert worden, Maßnahmen zu ergreifen, um die Verunreinigung bei zukünftigen Chargen zu entfernen oder auf ein akzeptables Niveau zu senken. Außerdem sollen Fertigungsdaten anderer Hersteller von Valsartan und anderer strukturell verwandter Wirkstoffe daraufhin überprüft werden, ob ein ähnlicher Syntheseweg genutzt wird und ob die Wirkstoffe NDMA-frei sind. Weiterhin wird eine Gruppe von amtlichen Arzneimittel-Kontrolllaboratorien aus EU-Mitgliedstaaten Proben von auf dem europäischen Markt befind­lichen Wirkstoffen und Arzneimitteln auf NDMA testen.

Fazit

Durch Konzepte wie das CEP wird der internationale Handel mit pharmazeutischen Wirkstoffen erheblich vereinfacht. Das ist ausdrücklich so gewollt. Wegen des teilweise weit verbreiteten Einsatzes eines CEP können Fälle von Non-Compliance jedoch erhebliche Strahlwirkungen auf die Arzneimittelsicherheit haben. Bei dem Konzept müssen sich die pharmazeutischen Unternehmer in gewissem Umfang „blind“ auf das Know-How und die Sorgfaltspflicht des Wirkstoffherstellers und auf die eingehende Prüfung des CEP-Wirkstoffdossiers durch das EDQM verlassen. Dort muss wiederum eine ausreichende Expertise bereitgestellt werden, um das „Massengeschäft“ in der gebotenen Prüftiefe bewältigen zu können. Angesichts laufender Fortentwicklungen bei industriellen Herstellungsverfahren und einer zunehmenden Spezialisierung bei den Experten ist das eine große Herausforderung. |