Hype oder Hoffnung?

Wer sich mit dem Thema personalisierte Medizin näher befasst stellt sich schnell die Frage „Was heißt das eigentlich?“ Eine Definition des Begriffs ist im steten Fluss [1]: In der wissenschaftlichen Primärliteratur wird er in der Grundlagenforschung zu Risikofaktoren der Krankheitsentstehung genutzt. In der klinischen Forschung steht er für neue prädiktive Faktoren für einen Krankheitsverlauf, für spezifische Diagnostika, für neue Arzneimittel in der stratifizierten Pharmakotherapie bis hin zur individualisierten Arzneimittelanwendung. Auch in der Krankheitsprävention findet „personalisierte Medizin“ als modernes und wohlklingendes Schlagwort Verwendung [2]. Neben der begrifflichen Unschärfe sind auch die Erwartungen und Hoffnungen an die personalisierte Medizin der verschiedenen „Stakeholder“ im Gesundheitswesen höchst unterschiedlich: Steht einerseits bei Patienten und Gesundheitsberufen die Verbesserung der Therapie und Minimierung von unerwünschten Arzneimittel­wirkungen (UAW) im Vordergrund, versprechen sich Gesundheitsökonomen Kosteneinsparungen von der Personalisierten Medizin [1]. Dann gibt es noch Kritiker des Begriffs an sich: Diese erinnern daran, dass eine medizinische Behandlung per se am In­dividuum orientiert ist und halten den Begriff schlichtweg für überhöht [2].

Die Wurzeln der personalisierten Medizin

Die personalisierte Medizin im Bereich der stratifizierten Pharmakotherapie stützt sich in wesentlichen Teilen auf Techniken der Pharmakogenetik, bei der Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp im Kontext der Arzneimittelwirkung hergestellt werden. Die Wurzeln der Pharmakogenetik liegen dabei weit zurück: Bereits im Jahre 510 vor Christus beschrieb der griechische Philosoph und Mathematiker Pythagoras, dass nach Konsum von Ackerbohnen der Gattung Vicia faba in einem Teil der Bevölkerung eine potenziell tödliche Blutarmut auftrat. Über 2000 Jahre später, 1956, fand man heraus, dass ein angeborener, X-chromo­sal-rezessiv vererbter Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase(G6PD)-Mangel, bei welchem bestimmte Inhaltsstoffe der Bohnenart (Isouramil) zur Hämolyse mit potenziellem Nierenversagen führen, für diese Beobachtung von Pythagoras verantwortlich ist. G6PD-Mangel hat dabei allerdings nicht nur diätetische Auswirkungen: Auch die Arzneistoffe Primaquin und Rasburicase können bei G6PG-Mangel zu Hämolyse mit Nierenversagen führen [3]. Der Begriff Pharmakogenetik wurde dann 1959 durch den Deutschen Genetiker Friedrich Vogel erstmals geprägt [4] und fand durch seminale Studien der Pharmakologen Vesell und Page zur Variabilität der Pharmakokinetik von Antipyrin in ein- und zweieiigen Zwillingen rasche Verbreitung [5].

Als einer der ersten Vertreter von Arzneimitteln in der personalisierten Medizin kann der Aromatasehemmer Anas­trozol angesehen werden. In der Indikation Mammakarzinom wird Anastrozol nur nach positivem Estrogen-Rezeptor und/oder Progesteron-Rezeptor-Nachweis angewendet – wobei der Pflichttest bereits seit Juni 1996 vorgeschrieben ist. Seitdem ist die Zahl der Arzneistoffe in der personalisierten Medizin rasant gewachsen: Der Verband forschender Arzneimittelhersteller vfa listet derzeit bereits 48 Wirkstoffe, die spezifisch für die personalisierte Medizin in Deutschland zugelassen sind, wobei im Falle einer geplanten Anwendung dieser Arzneimittel diagnostische Vortests vorgeschrieben sind [6]. Die diagnostischen Vortests zielen dabei auf einen Nachweis der Wirksamkeit, welche z. B. das Vorhandensein oder die Abwesenheit bestimmter genetischer Merkmale erfordert. Tabelle 1 fasst in den letzten zwei Jahren zugelassene Arzneimittel in der personali­sierten Medizin mit erforderlichem Wirksamkeitsnachweis zusammen.

Pharmakogenetische Ansätze, um spezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu vermeiden

Neben dem Wirksamkeitsnachweis, steht bei pharmakogenetischen Tests die Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Fokus: Hier sind eine Reihe von Tests verfügbar, wobei nur bei dem antiretroviralen Arzneistoff Abacavir ein genetischer Test verpflichtend ist [6]. Liegt das Allel HLA-B*5701 vor, was auf etwa 5% der Bevölkerung zutrifft, darf nicht mit Abacavir therapiert werden, da sonst in ca. 50% der Fälle lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können [7]. Lediglich Test-Empfehlungen werden für die Arzneistoffe Azathioprin (Test auf Thiopurin-Methyltransferase[TPMT]-Mangel mit assoziierter Myelosuppression bei Hochdosisgabe), Carbamazepin/Oxcarbazepin (Test auf HLA-B*1502-Allel mit assoziierter schwerer Hautreaktion bei Patienten mit Abstammung von Han-Chinesen und Thailändern) und Natalizumab (Test auf Anti-JCV-Antikörper mit assoziierter multifokaler Leukoenzephalopathie) ausgesprochen [6].

Ob ein Test verpflichtend gemacht wird oder nicht, hängt von der Häufung der risikoassoziierten Allele in der Bevölkerung ab: In Hongkong wurde 2008 beispielsweise der in Deutschland nur empfohlene Test für Carbamazepin/HLA-B*1502 verpflichtend eingeführt, in der Hoffnung, schwere Hautreaktionen unter Carbamazepin-Therapie zu reduzieren [8]. Das Risiko für schwere Hautreaktionen unter antiepileptischer Therapie ging jedoch wider Erwarten nach Einführung des Tests nicht zurück. Stattdessen wurde der verpflichtende Test von den behandelnden Ärzten gemieden und statt Carbamazepin wurde Phenytoin verordnet. Phenytoin verursacht aber ebenso schwere Hautreaktionen, jedoch ist der Zusammenhang bei Phenytoin weniger gut erforscht, und kein Vortest war erforderlich. Das Beispiel zeigt, dass die Einführung eines Tests allein nicht zielführend ist, sondern auch in die Versorgungsabläufe implementiert werden muss, wobei Pharmazeuten eine Schlüsselrolle spielen können [8].

Personalisierte Therapieregime basierend auf Enzym- und Transporterexpression

Ein weiteres Feld der personalisierten Medizin betrifft die Charakterisierung arzneimittelrelevanter Polymorphismen in Enzymen und Transportern, um die Pharmakotherapie darauf zu stratifizieren. Für funktionelle Gene wurde dabei die *-Nomenklatur entwickelt, um die Polymorphismen zu benennen, wobei *1 den Wildtyp eines Allels bezeichnet. Der Einfluss der Allele auf die Pharmakokinetik wird für metabolisierende Enzyme wie folgt kategorisiert:

• poor metabolizer (PM, [fast] keine Enzymaktivität),
• intermediate metabolizer (IM, verminderte Enzym­aktivität),
• normal metabolizer (NM, veraltete Bezeichnung: extensive metabolizer, funktionelles Enzym),
• rapid metabolizer (RM, erhöhte Enzymaktivität) und
• ultrarapid metabolizer (UM, stark erhöhte Enzym­aktivität) [9].

Für Transporter ist die Nomenklatur vergleichbar.

Ob für einen bestimmten Arzneistoff eine pharmakogenetische Testung der für diesen Arzneistoff relevanten Enzym- und Transporteraktivitäten sinnvoll ist, hängt dabei nicht allein von Polymorphismen in den für diese Enzyme/Transporter codierenden Genen allein ab. Mögliche pharmakokinetische Auswirkungen dieser Polymorphismen müssen im Kontext des Wirkprofils des Arzneistoffs betrachtet werden. Entscheidend ist der therapeu­tische Index des Arzneistoffs (Verhältnis aus toxischer und therapeutischer Konzentration), die Schwere einer möglichen Toxizität, die Schwere der Erkrankung selbst und das Verhältnis der pharmakogenetischen Auswirkungen zu weiteren, möglicherweise wichtigeren Einflussfaktoren (Körpermaße, Organfunktion). Nicht zuletzt muss auch die Schwere der Konsequenzen einer suboptimalen Therapie Berücksichtigung finden, und, ob der Phänotyp nicht direkt einfacher über die Messung des Effekts oder der Arzneistoffkonzentration im Drug Monitoring bestimmt werden kann [10]. Tabelle 2 stellt Enzyme, Transporter und Arzneistoffe dar, bei denen die genannten Faktoren so konstituiert sind, dass eine pharmakogenetische Testung sinnvoll scheint. Insbesondere kann in diesen Fällen bereits die Initialdosis individualisiert werden, was bei einer Phänotypisierung nicht möglich ist [10]. Kommerzielle Test-Kits hierzu sind auf dem Markt erhältlich (z. B. Stada Diagnostik, Stratipharm).

Personalisierte Dosierung mittels therapeutischem Drug Monitoring und Pharmakometrie

In bestimmten Situationen, z. B. bei besonders engem therapeutischem Fenster (Onkologie) oder schweren Konsequenzen einer suboptimalen Therapie (Antiinfektiva-Therapie auf der Intensivstation, Transplantatabstoßung bei Therapie mit Immunsuppressiva) reichen die Kenntnisse der typischen Einflussfaktoren (Körpermaße, Organfunktion) und auch der modernen pharmakogenetischen Marker nicht aus, um die Dosierung zu individualisieren. Der Grund dafür ist, dass diese Faktoren, sogenannte Patienten-Covariaten, nur einen Teil der pharmakokinetischen Variabilität zwischen Patienten erklären. Um Präzisionsdosierungen errechnen zu können, ist ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) erforderlich. Das therapeutische Drug Monitoring ist in vielen klinischen Indikationen Standard und der Erfolg recht gut belegt: Es konnte gezeigt werden, dass z. B. in der pädiatrischen Onkologie (Hochdosis-Methotrexat) [11] oder in der Stammzelltransplantation (Busulfan) [12] eine Dosierung, die auf einem therapeutischen Drug Monitoring basiert, im Vergleich zu konventionellen Dosierungsstrategien, das Überleben verlängern konnte. Auch in der Antibiotikatherapie (Aminoglykoside) [13] oder der Transplantationsmedizin [14] sind Dosierungsstrategien, die auf einem therapeutischen Drug Monitoring basieren, überlegen und klinisch erforderlich.

Für ein therapeutisches Drug Monitoring ist ein bloßes Messen der Arzneistoffkonzentrationen im Plasma ohne eine pharmakokinetische Interpretation nicht immer zielführend. Sinnvoller ist es, die gemessenen Arzneistoffkonzen­trationen mithilfe von populationspharmakokinetischen, sogenannten pharmakometrischen Modellen zu interpretieren. Diese bieten den Vorteil, dass bereits vor der Initialdosierung mittels Simulation unter Berücksichtigung aller Patienten-Covariaten eine wahrscheinlich wirksame, personalisierte Initialdosierung berechnet werden kann. Das pharmakokinetische „Vorwissen“ über den Arzneistoff wird also bereits vor der ersten Gabe maximal genutzt. Wird eine Arzneistoffmessung durchgeführt, können individuelle pharmakokinetische Parameter bereits ab dem ersten Messpunkt abgeschätzt werden, und es muss mit der Konzentrationsmessung nicht bis zum „Steady State“ gewartet werden, wie beim konventionellen therapeutischen Drug Monitoring üblich. Zusätzlich kann sogar eine komplexe, z. B. nichtlineare Pharmakokinetik wie bei Phenytoin, berücksichtigt werden. Da die manuelle Berechnung einer maßgeschneiderten Dosierung nicht praktikabel ist, sind dazu geeignete Softwarelösungen notwendig. Die technischen Fortschritte der letzten Jahre im Bereich des Cloud-Computing/Web-Hosting haben die Entwicklung einer Reihe von Software­lösungen beflügelt und reichen von akademisch-getriebenen Projekten (z. B. TDMx, www.TDMx.eu, Projekt des Autors; BestDose, www.lapk.org) bis hin zu kommerziellen Lö­sungen (z. B. DoseMe, www.doseme.com.au; InsightRX, www.insight-rx.com). Kürzlich konnte z. B. für das therapeutische Drug Monitoring beim Vancomycin gezeigt werden, dass eine softwarebasierte Dosierung der konventionellen Dosisanpassung über Talspiegel hinsichtlich der erforder­lichen Therapiedauer und induzierter Nephrotoxizität überlegen war [15].

Wo stehen wir, wohin gehen wir?

Die personalisierte Medizin ist ein rasch wachsendes, wenig homogenes wissenschaftliches Feld. Im Rahmen der Arzneimitteltherapie gibt es eine rasante Zunahme an neuen Arzneistoffen, die verpflichtende Vortests erfordern. Dazu bieten die Pharmakogenetik und die Pharmakometrie Möglichkeiten der stratifizierten Pharmakotherapie und individualisierten Dosierung.

Das Beispiel aus Hongkong zeigt, dass eine Änderung der Guidelines mit der Verpflichtung eines pharmakogenetischen Tests allein nicht zielführend, ja sogar kontraproduktiv sein kann. Vielmehr muss die Einführung eines solchen Tests alle Beteiligten miteinbeziehen. Apotheker können hier eine Schlüsselposition einnehmen, denn pharmakogenetische Tests bieten in Apotheken die Chance, neue Felder für die Offizinpharmazie zu besetzen. Daher ist es besonders zu begrüßen, dass die LAK Brandenburg ein Pilotprojekt initiiert hat, um eine pharmakogenetische Testung in der Apotheke anhand des Beispielarzneistoffs Clopidogrel durchzuführen und die Erfahrungen daraus zu evaluieren [16]. Im Bereich des therapeutischen Drug Monitorings wird der Einsatz von pharmakometrischen Modellen zur Interpretation der Arzneistoffmessungen die Dosisanpassungen im klinischen Bereich weiter verbessern. Auch hier bietet sich die Chance für unseren Berufsstand, dieses Kompetenzfeld in (Krankenhaus-)Apotheken zu besetzen und voranzutreiben. Neben der Hoffnung für den Patienten auf eine bessere – personalisierte – Therapie, sollte dieses rasch wachsende Feld auch im Fokus der Apothekerschaft bleiben, da es die Chance zur Profilbildung des Berufsstandes bietet.

Zusammenfassend kann bemerkt werden, dass personalisierte Medizin als Schlagwort sicherlich „gehypt“ wird. In der Pharmakotherapie hat die Forschung im Bereich der personalisierten Medizin eine Reihe von Innovationen hervorgebracht, sodass die Hoffnung auf bessere Therapien durchaus angebracht ist. |