Mitochondrien als Ziel

Elektronentransfer in der Mitochondrienmembran

In eukaryotischen Zellen sind die von einer Doppelmembran umgebenen Mitochondrien in vielerlei Hinsicht von zentraler Bedeutung. Neben der Einbindung in die Regulation der zellulären Calciumhomöostase und ihrer entscheidenden Rolle bei der Apoptose, liefern sie auch die nötige Energie für die Zelle. Zur Umwandlung der in Form von Glucose bzw. Fettsäuren gespeicherten Energie in das für die Zelle nutzbare Energiesubstrat Adenosin-5‘-triphosphat (ATP) verfügt das Mitochondrium über ein breites Spektrum an Enzymsystemen, die für die einzelnen Schritte der ATP-Synthese, aber auch für die Beseitigung gefährlicher Stoffwechsel­nebenprodukte essenziell wichtig sind.

Die Enzyme des Citratzyklus bzw. der β-Oxidation befinden sich in der Mitochondrienmatrix und setzen Glucose bzw. Fettsäuren zum aktivierten Metaboliten Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) um. Bei der weiteren Metabolisierung von ­Acetyl-CoA im Citratzyklus entstehen NADH und Succinat, die Ausgangssubstanzen der oxidativen Phosphorylierung (Oxphos) sind. Die oxidative Phosphorylierung wird durch die Komplexe I bis V der Atmungskette ermöglicht, die in die innere Mitochondrienmembran integriert sind. NADH und Succinat fungieren in den Komplexen I bzw. II als Donoren von Elektronen, die über Coenzym Q₁₀ an den Komplex III und von dort über Cytochrom c an den Komplex IV weiter­geleitet werden. In Komplex IV erfolgt schließlich die terminale Reduktion von Sauerstoff zu Wasser.

Während dieses Prozesses wird die beim Elektronentransfer freiwerdende Energie in einen elektrochemischen Gradient umgesetzt, indem Protonen von Komplex I, III und IV in den Raum zwischen äußerer und innerer Mitochondrienmem­bran gepumpt werden. Dieser Gradient dient letztlich im Komplex V als Treibstoff für die ATP-Synthese [1, 2].

Primäre mitochondriale Dysfunktion

Nach der gängigen Endosymbiontenhypothese sind Mitochondrien prokaryotischen Ursprungs und im Laufe der Evolution in die Eukaryotenzelle „eingewandert“. Dafür sprechen u. a. die Einfassung der Mitochondrien in eine Doppelmembran und das Vorhandensein eines eigenen Genoms, das in Form zirkulärer, doppelsträngiger DNA (mtDNA) vorliegt. In der mtDNA gibt es 37 Gene, welche für die Aufrechterhaltung der Oxphos notwendig sind, aber die überwiegende Mehrheit der im Mitochondrium vorhandenen Proteine wird von Genen im Zellkern kodiert, im Zytoplasma trans­latiert und schließlich in das Organell importiert [3, 4].

Im Gegensatz zur nukleären DNA erfolgt die Replikation der mtDNA stetig und unabhängig vom Zellzyklus, sodass in einem Mitochondrium mehrere Tausend Kopien der mtDNA vorliegen können. Tritt zu einem gegebenen Zeitpunkt eine Mutation in der mtDNA auf, kann diese Besonderheit dazu führen, dass neben der unveränderten mtDNA auch das mutierte Genom vervielfältigt wird, sodass letztlich ein Mitochondrium parallel über verschiedene Genome verfügen kann – ein Zustand, der als Heteroplasmie bezeichnet wird und u. a. für die hohe interindividuelle Variabilität in der Ausprägung mitochondrialer Erkrankungen verantwortlich ist.

Die Vererbung der mtDNA erfolgt rein maternal, da in der Zygote die väterlichen Mitochondrien abgebaut werden [5, 6]. Durch die Mutationen der mtDNA kann der konzertierte Ablauf der Atmungskette gestört werden, was zu gefährlichen Konsequenzen führt. Einerseits kann durch die kompromittierte Oxphos nur in eingeschränktem Maß ATP gebildet werden, sodass die Bereitstellung zellulärer Energie beeinträchtigt ist. Andererseits steigt jedoch auch die Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im Mitochondrium an: Unter physiologischen Bedingungen werden 97 bis 99 Prozent des Sauerstoffs komplett zu Wasser reduziert. Nur ein bis drei Prozent werden nicht komplett reduziert, sodass das hochreaktive Superoxid (O₂^•–) entsteht. Dieses Radikal dismutiert spontan oder mittels Superoxiddismutase (SOD) zu Wasserstoffperoxid, das durch Glutathionperoxidase und Katalase zu Wasser abgebaut wird. Bei beeinträchtigter Effizienz der Atmungskette steigt der Anteil des inkomplett reduzierten Sauerstoffs an, sodass vermehrt ROS anfallen, die im schlimmsten Falle zu oxidativen Schäden an Nucleotiden, Lipiden und Thiolresten in Proteinen führen können [1].

Neuronen sind besonders anfällig für ­mitochondriale Dysfunktionen

Das zentrale Nervensystem ist in mehrfacher Hinsicht auf ein optimales Funktionieren der Mitochondrien angewiesen. Zum einen zeichnet sich das ZNS durch einen sehr hohen Energiebedarf aus – bei einem Anteil von nur zwei Prozent der Körpermasse verbraucht es ca. 20 Prozent der Gesamtenergie [7]. Des Weiteren verfügen Neuronen über keine ausgeprägten Glykogenreserven und eine reduzierte Glykolyseleistung, sodass sie auf eine stetige Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff und eine gut funktionierende Oxphos angewiesen sind [8]. In den Membranen der Neuronen ist zudem der Anteil der mehrfach ungesättigten Lipide, die für oxidativen Stress besonders anfällig sind, relativ hoch. Bei ineffizienter Oxphos treten daher hier schnell Schäden auf.

Eine interessante pathophysiologische Querverbindung besteht auch zum Neurotransmitter Glutamat: Im Falle einer Energieverknappung, z. B. bei defektiver Oxphos, kommt es in Neuronen zu einer partiellen Depolarisation der Membran. Aus den sonst durch gebundenes Magnesium blockierten NMDA-Rezeptoren wird das zweiwertige Kation frei­gesetzt, und es kommt zur konstitutiven Aktivierung der NMDA-Rezeptoren, was die Neuronen schädigt (Exzito­toxizität) [9].

Der Sehvorgang und die Mitochondrien

Die Übermittlung der optischen Reize von der Netzhaut zum Gehirn wird durch die retinalen Ganglienzellen (RGC) gewährleistet, die nur teilweise myelinisiert sind. Die intraretinalen Anteile der RGC haben kein Myelin, was zur Folge hat, dass hier für die Signalübertragung viel mehr Energie benötigt wird, die nur durch eine sehr hohe Anzahl an Mitochondrien geliefert werden kann. So sind die RGC in ganz besonderem Maße anfällig für mitochondriale Dysfunktionen, und daher ist es nicht verwunderlich, dass viele Mitochondriopathien mit einer Verschlechterung des Sehvermögens einhergehen [10].

Ursache der LHON sind Punktmutationen in der mtDNA, wobei 90 Prozent der Fälle durch eine von drei Mutationen an den Positionen 3460, 11.778 und 14.484 hervorgerufen wird. Die Punktmutation an Position 11.778 ist am häufigsten und weist auch die schlechteste Aussicht auf spontane Besserungen in der chronischen Phase auf [11]. Gemeinsam ist diesen Mutationen, dass durch sie eine Untereinheit des Komplex I der Atmungskette dysfunktional wird (Abb. 1) [13, 14]. Ob die daraus resultierende Überproduktion von ROS oder die eingeschränkte Bereitstellung von ATP oder beides für die Ausprägung der Symptomatik verantwortlich ist, ist bisher nicht geklärt [12].

Therapie der LHON

Die klassische Therapie der LHON beruht auf rein supportiven Ansätzen wie der Bereitstellung von Sehhilfen, einer Rehabilitation für Sehbehinderte oder einem Coaching der Patienten, um Risikofaktoren wie Zigarettenrauch, Alkoholkonsum und mitochondrientoxische Medikamente zu identifizieren und zu minimieren [12].

Kausale Therapieansätze der LHON zielen bisher zum Großteil darauf ab, einen medikamentösen „Bypass“ für den dysfunktionalen Komplex I der Atmungskette zu schaffen und den oxidativen Stress zu beseitigen. Um den Komplex I der Atmungskette zu umgehen, wurde zunächst versucht, durch eine orale Therapie mit Ubichinon-10 (Coenzym Q₁₀, CoQ₁₀) den Fluss der Elektronen durch die Atmungskette zu verbessern, allerdings ohne nennenswerten Erfolg. CoQ₁₀ gehört zu einer Gruppe von Verbindungen, die durch ihren Chinonrest charakterisiert sind, sich aber in Länge und Struktur ihrer hydrophoben Seitenketten unterscheiden. Der Chinonrest ist für die biologische Funktion als Elektronenüberträger und Radikalfänger essenziell, nicht jedoch die Seitenketten, sodass CoQ₁₀-Analoga mit weniger hydrophoben Resten entwickelt werden konnten, die bei ähnlicher Wirkweise eine bessere Pharmakokinetik aufweisen [15].

Da Idebenon durch seine geringere Hydrophobie auch im Zytoplasma gelöst vorliegt, kann es bereits nach dem Eintritt in die Zelle durch die zytosolische NADH-Chinon-Oxidoreduktase I (NQO1) in die biologisch aktive Hydrochinonform Idebenol umgewandelt werden. Idebenol wiederum kann in die Mitochondrienmembran diffundieren und dort durch den Komplex III der Atmungskette reoxidiert werden. Dies bedeutet, dass hier ein alternativer Stoffwechselweg genutzt wird, um Elektronen aus dem Zytosol in die Atmungskette zu schleusen. Aufgrund seiner Hydrophobie kann CoQ₁₀dies nicht leisten. Ähnlich wie CoQ₁₀ kann Idebenon in seiner Hydrochinonform als Radikalfänger dienen und so dem in einer dysfunktionalen Atmungskette ent­stehenden oxidativen Stress entgegenwirken.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass ­Idebenon keinesfalls ein einfacher CoQ₁₀-Ersatz ist, indem es freie Radikale abfängt. Vielmehr steigert es außerdem noch den Elektronenfluss der Atmungskette, indem vermehrt Elektronen aus dem Komplex II und zusätzlich aus dem Zytosol zum Komplex III geschleust werden (Komplex-I-Bypass) [15, 16].

Idebenon (Raxone^®) hatte bereits im Jahr 2007 eine Zulassung als Orphan Drug erhalten. Am 8. September 2015 erhielt es die europaweite Zulassung für die Therapie der LHON „unter außergewöhn­lichen Umständen“. Konkret bedeutet dies, dass die European Medicines Agency (EMA) sich vorbehält, jährlich eine Bewertung neuer Information vorzunehmen und den Zulassungsstatus gegebenenfalls anzupassen, denn aufgrund der Seltenheit der Erkrankung liegen erst weniger umfangreiche Informationen zu Nutzen und Risiko des Medikaments vor.

Zulassungsrelevant war die randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-II-Studie RHODOS (Rescue of ­Hereditary Optic Disease Outpatient Study, SNT-II-003) mit 85 LHON-Patienten (SNT steht für den Hersteller Santhera Pharmaceuticals). Sie hatte ergeben, dass nach 24 Wochen ein Vorteil von Idebenon (900 mg/d) gegenüber Placebo bezüglich aller Endpunkte der Studie nachzuweisen war [17].

Eine anschließende Beobachtungsstudie (SNT-II-00-OFU), ein Expanded Access Program (SNT-EAP-001; einzelne LHON-Patienten erhielten auf Nachfrage Idebenon off label) und ein Case Record Survey (SNT-IR-006; Fallberichtsammlung von elf LHON-Behandlungszentren in Europa) bestätigten den Nutzen der Behandlung mit Idebenon [19].

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Idebenon-Therapie sind

• Nasopharyngitis und Husten bei > 10 Prozent der Behandelten sowie
• Durchfälle und Rückenschmerzen bei 1 – 10 Prozent der Behandelten [18].

Obwohl sich der Nutzen der Behandlung aufgrund der geringen Patientenzahl schwer quantifizieren lässt, ist Idebenon der erste und bisher einzige Wirkstoff, welcher für die Behandlung einer mitochondrial bedingten Erkrankung zugelassen worden ist und eine konsistente Wirkung bei LHON aufweist. Der Wirkstoff birgt daher erhebliches therapeutisches Potenzial bei dieser seltenen, aber stark beeinträch­tigenden Erkrankung. |