Ciclopoli^® mehr als doppelt so wirksam?

„Schluss auf Überlegenheit unzulässig“

Eine Stellungnahme der Firma Galderma

Der ursprüngliche Titel der klinischen Studie laut Prüfplan lautete „Randomized, open-label, con­trolled study on the efficacy of Ciclopoli^® (ciclopirox 8% nail lacquer) versus Loceryl^® (amorolfine 5% nail lacquer) on the culture conversion to negative in patients with onychomycosis.“ (einzusehen im europäischen Clinical Trials Register unter der EudraCT Nummer 2011-003087-70). Weder die Patienten noch die Prüfärzte waren in der Studie verblindet. Lediglich die Auswertung der Fotografien der betroffenen Zehennägel hinsichtlich der klinischen Besserung/Heilung erfolgte nach Woche 24 und 48 durch einen verblindeten Prüfer.

Ausweislich der Angaben im Prüfplan war der alleinige primäre Endpunkt der Studie von Iorizzo M et al. der Wechsel zur negativen mykologischen Kultur („conversion to negative culture“) nach zwölf Wochen, da die Studie ursprünglich nur auf zwölf Wochen angelegt war. Die diversen sekundären Endpunkte waren nach dem nach Studienbeginn geänderten Prüfplan nach 4, 8, 12, 24 und 48 Wochen zu erheben. Der im Prüfplan angegebene primäre Endpunkt (Wechsel zur negativen mykologischen Kultur („conversion to negative culture“) nach zwölf Wochen) wird in der Publikation von Iorizzo M et al. nicht als solcher bezeichnet. Stattdessen werden – ohne dass nach primären und sekundären Endpunkten unterschieden würde – ­lapidar nur als „main efficacy variables“ die komplette Heilungsrate, Behandlungserfolg und mykologische Heilung aufgeführt. Da die Ergebnisse des primären Endpunktes keine statistische Signifikanz ergaben, ist der Schluss auf Überlegenheit in einem sekundären Endpunkt von vornherein unzulässig. Da das Studiendesign nicht auf die Feststellung bzw. Auswertung der sekundären Endpunkte angelegt ist, müssen Auswertungen in Bezug auf die sekundären Endpunkte stets mit Vorsicht betrachtet werden. Überdies haben sekundäre Endpunkte nicht dieselbe statistische Aussagekraft wie primäre Endpunkte, und es ist wahrscheinlicher, dass positive Änderungen in den sekundären Endpunkten auf Zufall zurückzuführen sind. Die Ergebnisse untersuchter sekundärer Endpunkte können ausschließlich als Hilfe zur Interpretation der primären Studienergebnisse oder als Informationen oder Hinweise für künftige Forschung verwendet werden.

Sekundäre Endpunkte dienen in der medizinischen Wissenschaft u.a. zur Generierung wissenschaftlicher Hypothesen, die gegebenenfalls in geeigneten doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studien verifiziert oder falsifiziert werden müssen.

Folgende Punkte können als mögliche Gründe für die statistisch signifikanten Unterschiede in den sekundären Endpunkten genannt werden:

• Fehlende Compliance der Patienten, v. a. aufgrund der nachträglichen Verlängerung der Studie von ursprünglich zwölf auf 48 Wochen. Alle Patienten, die das Produkt mindestens einmal angewendet haben, wurden in die Auswertung eingeschlossen.
• Drop-Out-Rate: Diese lag laut dem Antwortschreiben von Taurus Pharma auf die ursprüngliche Abmahnung hin angeblich bei null, was jedoch mit Blick auf die lange, von zwölf auf 48 Wochen erweiterte Studiendauer sehr unwahrscheinlich erscheint. Da auch Studienabbrecher in die Intention-To-Treat-Analyse ein­bezogen wurden, könnte eine ­höhere Drop-Out-­Rate in der Loceryl^®-Gruppe im Vgl. zur Ciclopoli^®-Gruppe zu einer Verzerrung und so zu schlechteren Ergebnissen geführt haben.
• Mangelhafte Informationen zur Patientenpopulation: Es werden keine Informationen zur Patienten-Anamnese (Erkrankungsdauer, Nagelpilzinfektionen in der Vergangenheit, weitere Erkrankungen wie Diabetes etc.) oder zu einer etwaigen mechanischen Vorbehandlung der betroffenen Nägel (z. B. Schleifen) gegeben, die aber Einfluss auf den Heilungsverlauf nehmen.
• Fehlende Angaben zur etwaigen Durchführung einer systemischen antimykotischen Therapie vor Studienbeginn: Aus dem Prüfplan geht hervor, dass die Patienten bis 30 Tage vor Studien­beginn keine topischen antimykotischen Präparate und während der Studie weder topische noch systemische Antimykotika anwenden durften. Dabei ist jedoch keine Rede von systemischen Antimykotika, z. B. Terbinafin. Gemäß den Angaben im „Clinical Study Report“, der uns auszugsweise im Antwortschreiben von Taurus Pharma auf unsere ursprüngliche Abmahnung übermittelt wurde, wurde eine quantitative Analyse von Terbinafin in Nagelproben der Patienten durchgeführt. Das deutet an, dass alle/bestimmte Patienten gezielt bis zum Studienstart systemisch vorbehandelt wurden.