Bitte meiden Sie Alkohol!

Pharmakokinetische Interaktionen

Der Hauptmetabolisierungsweg von Ethanol besteht im oxidativen Abbau zu Acetaldehyd und Essigsäure. Zu etwa drei bis acht Prozent trägt jedoch auch das mikrosomale ethanol­oxidierende System (MEOS) unter Beteiligung des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2E1 zum Ethanolabbau bei [9].

Bei akutem Alkoholkonsum inhibiert Ethanol das CYP2E1, sodass sich der Abbau gleichzeitig zugeführter Substrate dieses Enzyms verzögert und deren Wirkung verstärkt werden kann. Dies betrifft z. B. die beiden Methylxanthine Theophyllin und Coffein [2], wobei Theophyllin jedoch zusätzlich über andere Metabolisierungswege abgebaut wird, sodass sich die CYP2E1-Hemmung weniger stark auswirkt. Im Falle des Coffeins ist die klinische Relevanz dieser Interaktion unklar: Bei Fallberichten über kardiovaskuläre Todesfälle von jungen, gesunden Personen nach dem Konsum von Energydrinks mit hohem Coffeingehalt in Kombination mit Alkohol konnte kein Kausalzusammenhang nachgewiesen werden [3]. Potenziell gefährlich ist allerdings die coffein­bedingte Maskierung von Müdigkeit und Benommenheit als einsetzende Symptomatik einer Ethanolintoxikation, denn sie ermöglicht dem Konsumenten die Fortsetzung des Alkoholverzehrs und erhöht somit das Risiko schwerwiegender Intoxikationen [11].

Chronischer Alkoholkonsum kehrt die Vorgänge am CYP­2E1 um: Er induziert das Enzym und verursacht nun einen beschleunigten Abbau seiner Substrate [2]. Dies kann vor allem für die Anästhesiologie relevant sein: Die Inhalationsnarkotika Halothan, Isofluran, Enfluran und Sevofluran werden über CYP2E1 metabolisiert und bei Alkoholabhängigen entsprechend beschleunigt abgebaut [9]. Wenn eine Alkoholabhängigkeit des Patienten vor Narkosebeginn nicht bekannt ist, ist eine ausreichende Tiefe der Narkose unter Umständen nicht gewährleistet. Auch bei dem Antiepileptikum Phenytoin besteht die Gefahr einer Wirkverstärkung durch akuten und einer Wirkabschwächung durch chronischen Alkoholkonsum, was angesichts seiner geringen therapeutischen Breite äußerst problematisch sein kann. Epilep­tikern ist aber ohnehin von übermäßigem Alkoholkonsum abzuraten.

Im Falle von Paracetamol führt die CYP2E1-Induktion zur vermehrten Bildung des lebertoxischen Metaboliten N-Acetylchinonimin. Darüber hinaus kann dessen Entgiftung bei Alkoholikern durch einen aus Fehlernährung oder Leberinsuffizienz resultierenden Mangel an hepatischem Glutathion beeinträchtigt sein [12]. In der Summe wird also die toxische Schwellenkonzentration von N-Acetylchinonimin bei chronischem Alkoholabusus deutlich schneller erreicht; additive hepatotoxische Effekte sind die Folge.

Relativ komplex sind die Wechselwirkungen zwischen Alkohol und den Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon und Warfarin. Während deren antikoagulatorische Wirkung bei akutem Konsum wegen einer ethanolinduzierten CYP2C9-Inhibition und eines dadurch verminderten Abbaus verstärkt sein kann [13], schwächt chronischer Alkoholabusus diese unter Umständen ab.

Pharmakodynamische Interaktionen im Zentralnervensystem …

Auch auf pharmakodynamischer Ebene sind zahlreiche Inter­aktionen zu beachten, wobei das Hauptaugenmerk auf einer Verstärkung der erwünschten oder der unerwünschten Wirkungen des Interaktionspartners liegt (Tab. 1).

Da Ethanol (wie z. B. auch Barbiturate und Benzodiazepine) als Stimulans inhibitorischer GABA_A-Rezeptoren fungiert und durch nichtkompetitiven Antagonismus am NMDA-­Rezeptor die glutamaterge Erregung hemmt, sind bei Kom­bination von Sedativa mit alkoholischen Getränken additive sedierende Effekte zu erwarten, die im Extremfall zu einer lebensbedrohlichen Atemdepression führen können.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen der selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) sowie der atypischen Neuroleptika treten bei gleichzeitigem Alkohol­konsum verstärkt auf (Tab. 1). Im Falle der SSRI kann sich dies durch vermehrte Apathie, Kopfschmerzen, Tremor und Übelkeit äußern, während bei den atypischen Neuroleptika eine Verstärkung von Dyskinesien und orthostatischen ­Hypotonien möglich ist. Beiden Substanzklassen gemeinsam ist das gehäufte Auftreten von Schwindel und Somnolenz.

Da Patienten mit Depressionen häufig anfällig für Suchterkrankungen sind, sollten sie ohnehin keinen Alkohol konsumieren. Die gleiche Empfehlung gilt für Personen unter Neuroleptikatherapie, da die zentralnervösen Symptome einer Ethanolintoxikation (z. B. Halluzinationen und Delir) den Symptomen der Grunderkrankung ähneln können.

… und in der Leber

Die häufig aufgeführte Problematik einer additiven Hepatotoxizität von Arzneimittel und Alkohol besteht ähnlich wie bei Paracetamol (s.o. unter „Pharmakokinetische Interaktionen“) auch bei Methotrexat (MTX; Tab. 1). Leberschäden durch MTX treten zwar in der Regel erst ab einer Kumulativdosis von 1,5 Gramm auf [14], diese ist jedoch bei einer Dauer­therapie z. B. der Psoriasis oder der rheumatoiden Arthritis meist schon nach wenigen Jahren erreicht. Patienten mit einer MTX-Therapie sollten auch den gelegentlichen Konsum von Alkohol möglichst vermeiden; bei Patienten mit chronischem Abusus ist MTX kontraindiziert.

Die zur Senkung erhöhter Cholesterinspiegel eingesetzten Statine werden in diesem Zusammenhang ebenfalls häufig genannt. So trifft es zu, dass Statine bei aktiven Lebererkrankungen und erhöhten Transaminasewerten, wie sie bei Alkoholikern häufig vorkommen, kontraindiziert sind. Bei Lebergesunden jedoch dürfte sich der gelegentliche maßvolle Alkoholkonsum nicht stärker negativ auswirken als bei Personen ohne Statin-Therapie.

Angriff an Magen und Darm

Von großer klinischer Relevanz ist das erhöhte Risiko gastro­intestinaler Blutungen unter der Kombination von alkoho­lischen Getränken mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), insbesondere auch wegen des hohen Verbreitungsgrads dieser zum Teil rezeptfreien Substanzen (Tab. 1). Da Alkohol direkt die Schleimhäute von Magen und Darm reizt und die alkoholgeschädigte Leber weniger Gerinnungsfaktoren synthetisiert, stellt chronischer Alkoholkonsum einen unabhängigen Risikofaktor für das Auftreten gastrointestina­ler Blutungen dar [8]. Auch NSAR können bei längerfristiger Anwendung hoher Dosen Schleimhautläsionen begünstigen, nämlich durch topische Effekte einerseits und durch die Synthesehemmung mucosaprotektiver Prostaglandine ande­rerseits; bei ihrer Kombination mit Alkohol steigt das Risiko schwerwiegender Blutungen unter Umständen erheblich [6]. Da sich die einzelnen NSAR in Bezug auf das Risiko gastrointestinaler Komplikationen stark unterscheiden – Celecoxib und Ibuprofen sind deutlich weniger problematisch als z. B. Piroxicam, Indometacin oder Naproxen –, sollte bei bestehender NSAR-Indikation und fortgeführtem Alkoholkonsum möglichst eine Substanz mit wenig ausgeprägtem ulzerogenem Potenzial gewählt werden. Hierbei dürfen jedoch im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzepts auch möglicherweise interagierende Komedikationen und Komorbiditäten nicht außer Acht gelassen werden.

Antabus-Effekt

Der Name Antabus-Effekt ist auf die frühere Anwendung von Disulfiram (Antabus^®) in der Alkoholentzugstherapie zurückzuführen. Disulfiram fungiert als Hemmstoff der Aldehyddehydrogenase und verhindert so die Oxidation des Ethanolmetaboliten Acetaldehyd zu Essigsäure. Als Folge der Akkumulation von Acetaldehyd, die für Vergiftungssymptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Angstgefühle, Blutdruckabfall und Herzrasen verantwortlich ist, sinkt die Alkoholtoleranz. Ähnliche Auswirkungen werden einer Vielzahl von Arzneistoffen zugesprochen; tatsächlich relevant ist der Antabus-Effekt jedoch nur für sehr wenige Substanzen (Tab. 1).

Das Tuberkulostatikum Isoniazid beispielsweise hemmt durch CYP2E1-Inhibition den Abbau von Ethanol und verstärkt dadurch dessen Wirkung. Darüber hinaus ist Isoniazid selbst hepatotoxisch und hemmt außerdem die Bioaktivierung des zur Synthese verschiedener Neurotransmitter notwendigen Vitamins B₆; dadurch erhöht sich das bei Alkoholikern ohnehin relativ hohe Risiko peripherer Neuropathien weiter. Unter der in der Regel monatelangen Therapie mit Isoniazid sollte der Konsum von Alkohol also strikt vermieden werden.

Auch für Bromocriptin und Ketoconazol existieren Einzelfallberichte über Antabus-artige Effekte [7]; im Falle von Ketoconazol spricht zudem die Gefahr der additiven Hepatotoxizität gegen den gleichzeitigen Alkoholkonsum.

Die Sulfonylharnstoffe Chlorpropramid und Tolbutamid hemmen zwar die Aldehyddehydrogenase [11], sind jedoch in Deutschland längst nicht mehr im Handel. Für die neueren Vertreter dieser Substanzklasse existieren keine Hinweise auf Antabus-ähnliche Effekte. Potenziell gefährlich ist die Kombination mit Alkohol vielmehr wegen des Risikos einer Hypoglykämie, da Alkohol die blutzucker­senkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen und ihren Analoga in unvorhersehbarer Weise verstärken kann. Auch Metformin sollte nicht mit Alkohol kombiniert werden, denn dabei besteht das Risiko einer Lactatazidose.

Für das Antibiotikum Metronidazol wurde jahrelang ein Antabus-Effekt postuliert und als pharmakologische Tatsache hingenommen, ohne dass jemals ein stichhaltiger ­Beleg hierfür erbracht worden wäre [18]. Da Metronidazol an der Ratte die Aldehyddehydrogenase nicht hemmt und weder beim Menschen noch bei der Ratte zu höheren Acet­aldehydkonzentrationen im Blut führt [5, 17], muss die häufig aufgeführte Interaktion als nicht belegt und eher unwahrscheinlich gelten.

Ähnliches gilt für die Cephalosporine: Diejenigen Vertreter dieser Substanzklasse, für die Fallberichte bezüglich Antabus-ähnlicher Effekte publiziert wurden, sind in der Humanmedizin nicht bzw. nicht mehr im Einsatz. Den klinisch auffällig gewordenen Cephalosporinen Moxalactam, Cefamandol und Cefoperazon ist ein bestimmter Substituent am Betalactamring gemeinsam, der vermutlich für die beobachteten Effekte verantwortlich ist und bei anderen Cephalo­sporinen nicht vorkommt [15].

Nichtsdestotrotz hat die Volksweisheit, bei einer Antibiotikatherapie keinen Alkohol zu trinken, ihre Berechtigung, um den Organismus während einer Infektionskrankheit nicht unnötig zu belasten. Dies gilt nicht nur für Metronidazol und Cephalosporine, sondern für alle Antibiotika gleichermaßen und steht in keinem Zusammenhang mit der von Laien zu Unrecht befürchteten herabgesetzten Alkohol­toleranz oder gar mangelnden Wirksamkeit des Antibiotikums.

Ethanol als Lösemittel

Neben den beschriebenen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Interaktionen kann Ethanol auch durch seine Eigenschaften als Lösemittel die Arzneistofffreisetzung aus oralen Darreichungsformen beeinflussen. Vor allem bei Opioid-Retardpräparaten, deren Retardierung auf einer Ummantelung mit Polymethacrylat-Triethylcitrat beruht, besteht die Gefahr eines ethanolinduzierten Dose dumpings infolge von Auflösungsvorgängen an der Ummantelung. In den USA wurde daher im Jahr 2005 das hydromorphonhaltige Retardpräparat Palladone^TM vom Markt genommen [16]. Auch in Europa wurde die Zulassung entsprechender Prä­parate ausgesetzt [4]. Das Risiko additiver sedierender und atemdepressiver Effekte sollte die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Opioiden ohnehin ausschließen.

Fazit

Über die Kombination von Alkohol mit Arzneimitteln kursieren zahlreiche aus tradiertem Erfahrungswissen entstandene Empfehlungen, die nicht immer ausreichend wissenschaftlich belegt sind. Zur Förderung der Therapieadhärenz ist es daher nicht hilfreich, Patienten unter einer beliebigen Arzneimitteltherapie grundsätzlich vom Alkoholkonsum abzuraten.

Allerdings interagiert Alkohol tatsächlich auf vielfältige Weise mit den verschiedensten Arzneistoffen; die Effekte reichen hierbei von verminderter Alkoholtoleranz über ab­geschwächte oder verstärkte Wirkung des Interaktions­partners bis hin zu unspezifischen Effekten, die in einer alkoholbedingt verzögerten Magenentleerung begründet sind. Eine effektive und patientenorientierte Beratung erfordert hierbei neben detailliertem Fachwissen ein hohes Maß an Fingerspitzengefühl und kommunikativem Geschick. |