Arzneimittel und Therapie

„Pille“ nur mit Sicherheitsabstand?

ellaOne^®-Packungen müssen in den USA Warnhinweis tragen

du | In den USA muss ellaOne®-Hersteller HRA-Pharma darauf hinweisen, dass eine hormonelle Kontrazeption erst fünf Tage nach der Einnahme des Notfallkontrazeptivums begonnen werden darf. Eine frühere Einnahme könnte die Wirksamkeit von Ulipristal mindern, so die FDA. Die EMA bewertet die Datenlage anders.

Ulipristalacetat steht neben Levonorgestrel auch in Deutschland inzwischen rezeptfrei zur Notfallkontrazeption zur Verfügung. Für die Beratung in der Apotheke wurden umfangreiche Beratungshinweise erarbeitet, auch für den Fall eines Einnahmefehlers bei oralen Kontrazeptiva. In der Fachinformation zu ellaOne® ist zu lesen, dass Frauen nach der Anwendung von ellaOne® mit der Einnahme hormoneller Kontrazeptiva beginnen oder fortfahren können. Allerdings wird auf die Möglichkeit hingewiesen, dass ellaOne® die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigen kann. Deshalb wird zur Verwendung von Barrieremethoden geraten.

**Sicher ist sicher**: Mit einem Sicherheitsabstand zwischen der Einnahme von Ulipristal und Gestagen-haltigen Kontrazeptiva lassen sich Interaktionen am Progesteron-Rezeptor umgehen.

FDA sieht Interaktionspotenzial

Anders in den USA: Hier muss der Hersteller HRA-Pharma seine ellaOne®-Packungen mit einem Warnhinweis versehen und die Frauen darüber aufklären, dass mit einer hormonellen Kontrazeption erst fünf Tage nach Einnahme von Ulipristal begonnen werden darf. Denn die amerikanische Zulassungsbehörde FDA und das Center für Drug Evaluation and Research sehen Hinweise für eine Wirkungsminderung von Ulipristal durch hormonelle Kontrazeptiva.

Der selektive Progesteron-Rezeptormodulator Ulipristal greift wie die in Kontrazeptiva enthaltenen Gestagene am Progesteron-Rezeptor an. Eine Konkurrenz um die Bindungsstelle an diesem Rezeptor könnte sowohl die Wirksamkeit von Ulipristal als auch die der in hormonellen Kontrazeptiva enthaltenen Gestagene abschwächen. Dass diese Interaktion klinisch relevant sein könnte, zeigen zwei randomisierte placebokontrollierte Studien, in denen Frauen am Tag nach der Notfallkontrazeption mit der Einnahme eines Desogestrel-haltigen Monopräparates (Minipille) bzw. eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (KOK) bestehend aus Levonorgestrel plus Ethinylestradiol (Microgynon^®) begonnen hatten. In die Desogestrel-Studie wurden nur Frauen eingeschlossen, die zuvor einen Monat nicht hormonell verhütet hatten (s. Kasten „Quickstart Minipille“ und Kasten „Quickstart KOK“).

Quickstart-Studie Minipille

Fragestellung: Gibt es Interaktionen zwischen Ulipristal und der „Minipille“ Desogestrel (75 Mikrogramm), wenn in der mittleren bis späten Follikelphase einen Tag nach Ulipristal-Einnahme mit der Einnahme der Minipille begonnen wird?

Studiendurchführung: Einfach blinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie mit 48 Frauen. Die Frauen erhielten entweder 30 mg Ulipristal gefolgt von 75 Mikrogramm Desogestrel oder Placebo über 20 Tage bzw. einmalig Placebo gefolgt von 75 Mikrogramm Desogestrel über 20 Tage. 87 Behandlungszyklen wurden ausgewertet.

Ergebnis: In der Ulipristal-Desogestrel-Gruppe traten innerhalb von fünf Tagen in 13 von 29 Behandlungszyklen Ovulationen auf, in der Ulipristal-Placebo-Gruppe nur in einem von 29 Behandlungszyklen, in der Placebo-Desogestrel-Gruppe in 8 von 29 Zyklen.

Bewertung: Der Hersteller HRA-Pharma sieht einen möglicherweise bedeutenden Einfluss eines Quickstarts mit Desogestrel auf die Fähigkeit von Ulipristal, die Ovulation zu verzögern. Das amerikanische Center for Drug Evaluation an Research interpretiert die Daten so, dass der Desogestrel-Quickstart die Wirkung von Ulipristal unterminiert und umgekehrt Ulipristal die initiale kontrazeptive Wirkung der Minipille aufs Spiel setzen kann.

Quelle: Brache V et al.: A prospective randomized pharmacodynamic study of quick-startin a desogestrel progestin-only pill following ulipristal acetate for emergeny contraception

Center for Drug Evaluation an Research: Clincial Pharmacology and biopharmaceutics Review(s) Februar 2015

Quickstart-Studie KOK

Fragestellung: Wie beeinflusst der Beginn einer hormonellen Kontrazeption mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (KOK) einen Tag nach Notfallverhütung mit Ulipristal in einer späten Zyklusphase (Tag 7 bis 20) die ovarielle Aktivität?

Studiendurchführung: 76 gesunde Frauen, die auch hormonell verhütet haben konnten, erhielten randomisiert Ulipristal 30 mg (n = 39) oder Placebo (n = 37). Am folgenden Tag wurde mit der Gabe von Ethinylestradiol (30 Mikrogramm/d) und Levonorgestrel (150 Mikrogramm/d) (Microgynon 30) für 21 Tage begonnen.

Ergebnis: In der Ulipristal-Gruppe erreichen 17 Frauen, in der Placebo-Gruppe 14 Frauen innerhalb der 21 KOK-Einnahmetage eine ovarielle Ruhephase. Bei 25 Frauen (Ulipristal 13; Placebo 12) trat eine Ovulation ein. Die ovarielle Ruhephase wurde im Schnitt innerhalb von sieben bis 10 Tagen erreicht, spätestens jedoch nach 14 Tagen.

Bewertung: Der Hersteller HRA-Pharma sieht keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen und wertet das Ergebnis dahingehend, dass 30 mg Ulipristal die Wirksamkeit des KOK nicht beeinflusst. Das amerikanische Center for Drug Evaluation and Research sieht umgekehrt dagegen Hinweise dafür, dass das KOK die Wirkung von Ulipristal mindert, weil die Ovulationsrate ähnlich wie unter Placebo war und die meisten Ovulationen innerhalb der ersten sieben Tage nach Ulipristal-Einnahme auftraten.

Quelle: Cameron ST et al.: The effects on ovarian activity of ulipristal acetate when „quickstarting“ a combined oral contraceptive pill. Human Reproduction 2015; 30 1566-1572

Center for Drug Evaluation an Research: Clincial Pharmacology and biopharmaceutics Review(s) Februar 2015

Quickstart in Deutschland unüblich

Die sofortige Gabe eines hormonellen Kontrazeptivums direkt nach Notfallverhütung wird auch als Quickstart bezeichnet. Ein solches Vorgehen ist nach Mitteilung der HRA-Pharma vor allem in Großbritannien üblich, in Deutschland dagegen nicht. In Deutschland würden Gynäkologen empfehlen, mit der Antibabypille zu Beginn des Zyklus und nicht mitten im Zyklus zu starten. Bei der Bewertung müsse man, so HRA-Pharma, unterscheiden zwischen

einem Quickstart nach Notfallkontrazeption und
der Einnahme von Notfallkontrazeptiva aufgrund eines Einnahmefehlers des oralen Kontrazeptivums.

Quickstart-Untersuchungen würden Frauen widerspiegeln, bei denen die Follikelgröße bereits 14–16 mm betrug. Dies sollte bei Einnahme eines Mono-Desogestrel-Präparates oder eines kombinierten oralen Kontrazeptivums, welches vorher regelmäßig angewendet wurde, nicht der Fall sein. Die Follikelreife und der Östrogenspiegel seien bei solchen Patientinnen nicht miteinander vergleichbar, so HRA-Pharma.

EMA wertet anders

Betont wird, dass die Europäische Gesundheitsbehörde EMA – anders als die FDA – die eingereichten Studien nicht als aussagekräftig genug bewertet hat, um eine 5-tägige Einnahmepause nach der Einnahme von ellaOne^® in die Fachinformation aufzunehmen. Daher empfiehlt HRA-Pharma weiterhin, am Folgetag nach Einnahme des Notfallkontrazeptivums die reguläre Pilleneinnahme fortzuführen. Darüber hinaus weist HRA-Pharma darauf hin, dass Levonorgestrel (LNG)-haltige Notfallkontrazeptiva bei Pillen-Einnahmefehlern nach derzeitigem Kenntnisstand aus folgenden Gründen keine Alternative zu ellaOne^® darstellen:

Ulipristalacetat ist effektiver in der Verschiebung des Eisprungs als Levonorgestrel.
Es gibt keine Wechselwirkungsstudien, die Hinweise auf das Interaktionspotenzial zwischen LNG und anderen Gestagenen geben könnten.
Es gibt keine Studien zum Quickstart nach LNG-haltigen Notfallkontrazeptiva. |

DAZ 2015, Nr. 48, S. 32, 26.11.2015

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