Sicherheits-Check für die HPV-Impfung

Die Ständige Impfkommission am Robert Koch-Institut (STIKO) empfahl die HPV-Impfung erstmalig 2007 für alle zwölf- bis 17-jährigen Mädchen, 2014 wurde das Impfalter herabgesetzt. Derzeit ist sie als Standardimpfung für Mädchen im Alter von neun bis 13 (Gardasil^®) bzw. neun bis 14 Jahren (Cervarix^®) mit zwei Dosen im Abstand von sechs Monaten empfohlen. Bei einer Nachholimpfung im Alter über 13 bzw. über 14 Jahren oder bei einem Abstand von weniger als sechs Monaten zwischen erster und zweiter Dosis ist eine dritte Impfdosis erforderlich. Bis zum vollendeten 18. Lebensjahr sind Nachholimpfungen möglich [1-3]. Weltweit war die HPV-Impfung Ende 2012 in 45 Ländern eingeführt, mehrheitlich in den Industriestaaten [4].

Bald Schutz vor neun Subtypen

Die derzeit in Deutschland verfügbaren Impfstoffe sind bi- bzw. tetravalent. Cervarix^® (GlaxoSmithKline) enthält nicht-infektiöse, virusähnliche Partikel des Hauptkapsidproteins L1 der HPV-Subtypen 16 und 18, die mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wurden. In Gardasil^® (Sanofi Pasteur MSD) sind es die Subtypen 6, 11, 16 und 18. Im Dezember 2014 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für den Neunfach-Impfstoff Gardasil^® 9 (MSD) erteilt, der zusätzlich Schutz vor weiteren fünf Typen (31, 33, 45, 52 und 58) bieten kann [5]. Die EMA hat im März dieses Jahres die Zulassung dieses Impfstoffes in Europa empfohlen [6]. In den USA ist Gardasil^® 9 für Mädchen und junge Frauen im Alter zwischen neun und 26 sowie für Jungen zwischen neun und 15 Jahren zugelassen.

Die HPV-Typen 16 und 18 sind schätzungsweise für 70% der Zervixkarzinome und 75% bis 80% der Analkarzinome sowie weiterer niedrig- und höhergradiger intraepithelialer Neo­plasien der Cervix, Vulva und Vagina verantwortlich. Die HPV-Typen 6 und 11 verursachen etwa 90% der Genitalwarzen und 10% der niedriggradigen intraepithelialen Neoplasien des Gebärmutterhalses (cervical intraepithelial neoplasia Grad 1, CIN 1), also Vorstufen eines Zervixkarzinoms. Bei den fünf zusätzlichen Virusstämmen in Gardasil^® 9 wird eine Beteiligung an schätzungsweise 20% aller Zervixkarzinome postuliert. Gebärmutterhalskrebs ist weltweit trotz umfangreicher Screeningprogramme die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache.

Nebenwirkungen der Impfstoffe

Sehr häufig, das heißt in mehr als zehn Prozent der untersuchten Fälle, traten in den klinischen Zulassungsstudien sowie Postmarketing-Untersuchungen Reaktionen an der Injektionsstelle (Erytheme, Schmerzen, Schwellungen) sowie Kopfschmerzen auf. Häufig kam es beispielsweise zu gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall sowie Fieber [2, 3]. Nach der Markteinführung wurden im Rahmen von Spontanmeldungen weitere Ereignisse berichtet, zu denen jedoch keine Häufigkeitsaussagen möglich sind. Dazu zählen beispielsweise allergische Reaktionen (einschließlich anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen) und Angioödeme [3] oder die akute disseminierte Enzephalomyelitis, Arthralgien, Myalgien bzw. das Guillain-Barré-Syndrom [2]. Da seit der Erstzulassung 2006 weltweit rund 72 Millionen Menschen mit HPV-Impfstoffen vakziniert wurden, stehen inzwischen sehr viele Daten für Sicherheitsanalysen zur Verfügung [7].

Bisherige Risiko-Checks

So wurden beispielsweise im Rahmen einer dänisch-schwedischen Kohortenstudie die Daten von 997.585 Mädchen zwischen zehn und 17 Jahren ausgewertet, von denen 296.826 insgesamt 696.420 Dosen des tetravalenten HPV-Impfstoffs erhalten hatten [8]. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine höhere Rate von Autoimmunerkrankungen, neurologischen Erkrankungen oder venösen Thromboembolien.

Untersucht wurde beispielsweise auch, ob die Impfung zu einem „unbekümmerteren“ Sexualverhalten führen könnte. Dafür ergaben sich in einer großangelegten Untersuchung jedoch keine Hinweise [9].

Mitte September dieses Jahres hat die französische Zulassungsbehörde ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) den Abschluss einer Kohortenstudie zur möglichen Assoziation von 14 verschiedenen Autoimmunerkrankungen mit der HPV-Impfung mitgeteilt. In diese Untersuchung einbezogen waren z. B. zentralnervöse demyelinisierende Erkrankungen, Guillain-Barré-Syndrom, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Myositis, Typ-1-Diabetes, Thyreoiditis und entzündliche Darmerkrankungen. Dabei wurden Daten von mehr als zwei Millionen Mädchen im Alter zwischen 13 und 16 Jahren ausgewertet, 93% der Impfungen erfolgten mit Gardasil^®. Wie BfArM und PEI kürzlich berichteten, fand sich in einer gemeinsamen statistischen Analyse aller 14 Autoimmunkrankheiten kein erhöhtes Risiko. Das gleiche Ergebnis lieferten die Einzelanalysen für zwölf Autoimmunerkrankungen [10]. Ein signifikant erhöhtes Risiko wurde jedoch für das Guillain-Barré-Syndrom (s. Kasten) gesehen (Hazard Ratio in der multivariaten Analyse 4,0). Dabei erhöhte sich die standardisierte Inzidenz von 0,4 pro 100.000 Personenjahre bei ungeimpften Mädchen auf 1,4 pro 100.000 Personenjahre bei Mädchen, die gegen HPV geimpft waren. Nach Kalkulationen der französischen Behörde ist demnach mit ca. ein bis zwei zusätz­lichen Fällen pro 100.000 geimpfter Mädchen zu rechnen. Das BfArM und das PEI raten jedoch dazu, die Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten, da die Zahl der Guillain-Barré-Fälle (19 im gesamten Nachbeobachtungszeitraum von vier Jahren, sechs innerhalb von drei Monaten nach Impfung) insgesamt gering ist. In anderen Studien, z. B. aus Frankreich und den USA, wurden keine Fälle bei HPV-Geimpften beobachtet [11].

Insgesamt ist bisher auch aus Deutschland kein Fall eines Guillain-Barré-Syndroms berichtet worden, der vom PEI gemäß den Kriterien der WHO als vereinbar mit einem kausalen Zusammenhang zur HPV-Impfung beurteilt wurde. Die Melderate eines bestätigten Falls unabhängig vom kausalen Zusammenhang ist für Deutschland mit circa einem Fall eines Guillain-Barré-Syndroms auf 3,4 Millionen vom PEI freigegebenen Impfstoffdosen gering.

Kürzlich hat die EMA auf Antrag der dänischen Zulassungsbehörde ein Risikobewertungsverfahren eröffnet, bei dem sich die Untersuchung auf zwei selten berichtete Syndrome konzentriert: das komplexe regionale Schmerzsyndrom (complex regional pain syndrome, CRPS) sowie das posturale orthostatische Tachykardiesyndrom (postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS, s. Kasten) [7]. Die beiden Syndrome können auch bei nicht vakzinierten Personen auftreten, und es sei daher zu prüfen, so die EMA, ob ein kausaler Zusammenhang mit der Impfung besteht.

Wie geht es weiter?

Das Risikobewertungsverfahren wird vom Pharmakovigilanz-Ausschuss PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) der EMA geleitet, der nach Abschluss des Prozesses eine Empfehlung an den Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) weiterleiten wird. Anschließend fällt die Europäische Kommission eine Entscheidung, die für alle Mitgliedstaaten bindend sein wird. Solange das Verfahren läuft, bleiben alle bisherigen Impfempfehlungen bestehen. |