Prisma

Wirkstoff gegen Proteinurie in Sicht?

Dynamin als Target

cae | Das kleine Molekül Bis-T-23 kann eine Fehlsteuerung in Nierenzellen, die zur Proteinurie führt, korrigieren. Sein Wirkmechanismus wurde durch Versuche an Ze­brafischen und Mäusen aufgeklärt.

Bis-T-23, ein potenzieller Arzneistoff gegen Proteinurie.

Die Proteinurie ist eine schwerwiegende Dysfunktion der Niere. Der Patient scheidet mit dem Urin täglich bis zu 40 g Eiweiß aus und leidet auch bei mäßiger Ernährung an Übergewicht, denn der Eiweißmangel im Blut hat zur Folge, dass viel Flüssigkeit aus den Gefäßen ins Gewebe wandert und dort verbleibt. Direkte Ursache für die Proteinurie ist die Degeneration der Podozyten in den Glomeruli der Niere.

In den Podozyten besteht eine intensive Wechselwirkung zwischen dem Enzym Dynamin und dem Stukturprotein Actin, das die Mikrofilamente und damit das Zytoskelett bildet. Dynamin kann eine dichte Vernetzung der Mikrofilamente nur dann bewirken, wenn es selbst oligomerisiert ist. Bei mangelhafter Oligomerisierung entsteht nur ein labiles Zytoskelett, die Podozyten ver­lieren ihre Filterfunktion, und durch die Lücken in der Blut-Urin-Schranke schlüpfen massenhaft Proteine, die aufgrund ihrer Größe eine intakte Blut-Urin-Schranke nicht passieren könnten.

Seit Jahren bemüht man sich mit eher bescheidenen Ergebnissen, geschädigte Podozyten auf pharmakologischem ­Wege zu regenerieren. Nun hat der ­Nephrologe Mario Schiffer an der Medizinischen Hochschule Hannover bei transgenen Zebrafischen und Mäusen mit Proteinurie eine zufriedenstellende Wirksamkeit der Verbindung Bis-T-23 festgestellt. Bis-T-23 ist ein symmetrisches, durch Dimerisierung gebildetes Molekül (daher: Bis) und gehört zu den Tyrphostinen (daher: T), die ihren Namen erhalten haben, weil sie die Phosphorylierung von Proteinen an der Aminosäure Tyrosin hemmen (Wirkprinzip der Tyrosinkinase-Inhibitoren). In der vorliegenden Studie förderte Bis-T-23 die Oligomerisierung von Dynamin, sodass in den Podozyten wieder ein stabiles Zytoskelett entstand. Die Proteinurie der Versuchs­tiere ging stark zurück, und sie lebten nach der Behandlung auch länger als die Tiere in der Kontrollgruppe.

Ob Bis-T-23 beim Menschen in gleicher Weise wirkt und von ihm vertragen wird, ist unbekannt. |

Quelle: Schiffer M, et al. Pharmacological targeting of actin-dependent dynamin oligomerization ameliorates chronic kidney disease in diverse animal models. Nat Med 2015:21(6):601-609

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