8. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs

Die amtliche deutsche Ausgabe der Ph. Eur. 8.0 wurde von der Arzneibuch-Redaktion, die sich aus Experten Deutschlands, Österreichs und der Schweiz zusammensetzt, aus den Originalsprachen Englisch und Französisch übersetzt. Die Ph. Eur. 8.0 ersetzt komplett die 7. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs mit ihren acht Nachträgen. Sie besteht aus drei Bänden und dem separaten Gesamtregister:

• Band 1: Allgemeiner Teil, Monografiegruppen: 1714 Seiten,
• Band 2: Monografiegruppen, Monografien A–G: 1807 Seiten,
• Band 3: Monografien H–Z: 1795 Seiten,
• Gesamtregister: 71 Seiten.

Auch als DVD

Das Europäische Arzneibuch ist auch als voll recherchierbare elektronische Fassung (DVD) erhältlich. Diese enthält alle Seiten im Originallayout – auch zum Ausdrucken – und bietet den üblichen Komfort eines elektronischen Mediums (z.B. Verlinkungen zwischen Monografien, Methoden und Reagenzien). Es steht den Apotheken frei, die DVD anstelle der gedruckten Ausgabe zu benutzen, denn sie erfüllt ebenfalls die gesetzlichen Anforderungen. Bei gleichzeitiger Installation der mittlerweile ebenfalls elektronisch verfügbaren Fassungen des DAB und des HAB, sind alle Arzneibuchkomponenten miteinander verlinkt.

In den 70 revidierten und 27 korrigierten Texten sind die geänderten oder neu hinzugefügten Stellen durch vertikale Linien am Rand gekennzeichnet, während kurze waagerechte Balken am Rand auf gestrichene Textpassagen hinweisen. Nachfolgend wird an einigen Beispielen aufgezeigt, warum und inwiefern bestimmte Texte revidiert wurden.

Allgemeine Methoden

2.2.66 Detektion und Messung von Radioaktivität. Die allgemeine Monografie „Radioaktive Arzneimittel“ enthielt bisher einen Abschnitt, der sich mit der Messung der Radioaktivität befasste. Er war allerdings mehr auf theoretische Aspekte gerichtet und für die Praxis nicht klar genug. Daher wurde nun die allgemeine Methode 2.2.66 geschaffen. In ihr wird z.B. beschrieben, wie geeignete Geräte und Geräteeinstellungen gewählt werden und wie eine Kalibrierung vorgenommen wird.

2.2.40 NIR-Spektroskopie. In die Monografie der Nah-Infrarotspektroskopie wurde das Konzept der Prozessanalytik eingearbeitet, z.B. mit Inline- und Online-Messungen bei der Synthese, Kristallisation, beim Mischen, Trocknen, Granulieren oder Überziehen.

Allgemeine Texte

5.1.8 Mikrobiologische Qualität pflanzlicher Arzneimittel zum Einnehmen und von Extrakten zu deren Herstellung. Hier werden die „primären Akzeptanzkriterien“ (Kategorien A, B, C), basierend auf der Gesamtanzahl aerober Mikroorganismen (TAMC, total aerobic microbial count) und auf der Gesamtanzahl an Hefen und Schimmelpilzen (TYMC, total combined yeasts/moulds count), beschrieben. Unter Abwägung des Risikos bei der vorgesehenen Anwendung des pflanzlichen Arzneimittels darf von den Akzeptanzkriterien abgewichen werden, wenn keine der vorgeschriebenen Prüfungen eine gültige Zählung von Mikroorganismen auf dem vorgeschriebenen Niveau ermöglicht. In solchen Fällen muss eine validierte Methode mit einer Nachweisgrenze, die möglichst nah am angegebenen Akzeptanzkriterium liegt, angewendet werden. Hinsichtlich der Anforderungen an verwendete Nährmedien (wachstumsfördernde und -hemmende Eigenschaften) und anderer Bestimmungen wurde die allgemeine Monografie 2.6.31 grundlegend erweitert.

5.8 Harmonisierung der Arzneibücher. In diesen allgemeinen Text wurden Erläuterungen zu sieben Hilfsstoffmonografien (Ethylcellulose, Hypromellose, Kartoffelstärke, Maisstärke, Mannitol, Methylcellulose und Weizenstärke) aufgenommen, die zwischen den drei weltweit führenden Pharmakopöen (Ph. Eur., USP und JP) harmonisiert worden sind (s.u.: Ethylcellulose).

Monografiegruppen

Monografien zu Darreichungsformen. Arzneimittel-Vormischungen zur veterinärmedizinischen Anwendung.

Es ist nunmehr vorgeschrieben, dass „für die Herstellung, Verpackung, Lagerung und Verteilung von Arzneimittel-Vormischungen zur veterinärmedizinischen Anwendung geeignete Maßnahmen getroffen werden, um ihre mikrobiologische Qualität sicherzustellen“.

Parenteralia, Kapitel Implantate. Da die Freisetzung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe aus einem Implantat ein kritischer Qualitätsparameter ist, der spezifiziert werden muss, wurde ein Abschnitt „Prüfungen“ aufgenommen.

Tabletten. In dem neuen Kapitel „Kautabletten“ wird klargestellt, dass „Kautabletten so beschaffen sein müssen, dass sie beim Kauen leicht zerkleinert werden können“. In der Praxis scheint es Exemplare zu geben, die als Kautabletten ausgewiesen sind, sich tatsächlich aber als „Backsteine“ erweisen.

Monografien zu Pflanzlichen Drogen und Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen

Cayennepfeffer (Capsici fructus) und offizinelle Zubereitungen. Die LC-Prüfung auf Reinheit auf die synthetische Verunreinigung Nonivamid (= N-Vanillylnonanamid, Pseudocapsaicin), die der Droge zugesetzt werden kann, um einen höheren Capsaicinoidgehalt vorzuspiegeln, sowie die Gehaltsbestimmung (Gesamtcapsaicinoide, berechnet als Capsaicin) wurden überarbeitet. Grund: Die Referenzsubstanz Capsaicin CRS enthält geringe Mengen Nonivamid, was bisher zu einer Unterbestimmung des Nonivamidgehalts führte. Daher wurde eine separate Referenzlösung b (mit Nonivamid CRS) eingeführt, und die Berechnungsformeln für Nonivamid und den Gehalt wurden angepasst.

Mariendistelfrüchte (Silybi mariani fructus) und -trockenextrakt. Der Eingestellte Mariendisteltrockenextrakt CRS wurde in Mariendisteltrockenextrakt HRS umbenannt (HRS = Herbal Reference Standard). Die Formel zur Bestimmung des Prozentgehalts an Gesamt-Silymarin wurde aktualisiert und, bei der Monografie der Fruchtdroge, auch die Berücksichtigung des Trocknungsverlusts aus der Berechnungsformel herausgenommen.

Schlangenwiesenknöterichwurzelstock (Bistortae rhizoma). Neu ist die Mikroskopische Prüfung (Prüfung auf Identität B) mit einer dezidierten Beschreibung des mikroskopischen Bilds.

Monografien A–Z

Alfacalcidol. Unter Definition wurde ergänzt, dass Alfacalcidol in Lösung temperatur- und zeitabhängig reversibel zu Prä-Alfacalcidol isomerisiert und dass beide biologisch aktiv sind.

Verwandte Substanzen (Flüssigchromatografie): Die stationäre Phase und Flussrate wurden modifiziert, um die Trennung von Verunreinigung A zu verbessern; auf der Grundlage von aktuellen Chargendaten wurden die Grenzwerte für Verunreinigungen, die „ohne Berücksichtigung bleiben“ auf 0,05% erniedrigt.

Gehaltsbestimmung: Hier wurde berücksichtigt, dass Prä-Alfacalcidol (s.o.) zur Aktivität beiträgt und daher, falls vorhanden, bei der Gehaltsbestimmung mitberechnet wird.

Cysteinhydrochlorid-Monohydrat, Prolin, Serin, Threonin, Valin. In den Definitionen dieser Monografien wurde klargestellt, dass die Substanzen mit Arzneibuchqualität durch Fermentation gewonnen werden.

Mit Ninhydrin nachweisbare Substanzen: Das bisherige DC-Verfahren wurde durch ein chromatografisches Aminosäurenanalyseverfahren ersetzt, das ebenfalls die Quantifizierung von Ammonium (bisher war NH₃ nur mittels Grenzprüfung 2.4.1 spezifiziert) erlaubt.

Gehaltsbestimmung: Die bisherige kolorimetrische Endpunktbestimmung (Naphtholbenzein-Lösung R; wasserfreie Titration) wurde durch die potentiometrische Endpunktbestimmung ersetzt (bei Prolin, Serin, Threonin, Valin).

Dexamethason. Auf der Basis aktueller Chargendaten wurden zwei zusätzliche spezifizierte Verunreinigungen aufgenommen und begrenzt: 17,21-Dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion und 17,21-Dihydroxy-16α-methylpregna-1,4,7,9(11)-tetraen-3,20-dion. Demgemäß wurde auch die Transparenzangabe (= Auflistung „Verunreinigungen“ am Ende von Monografien) aktualisiert.

Dextranomer. Die ursprünglich für die Gelchromatografie entwickelte Substanz wird wegen ihrer vorzüglichen Adsorptionseigenschaften medizinisch zur Wundbehandlung eingesetzt. Dabei fördert sie durch Aufnahme von Wundexsudat und Keimen die Wundsäuberung und beschleunigt die Wundheilung. In der Monografie wird die Bestimmung des Trocknungsverlusts nun durch direkte Trocknung der Substanz vorgenommen (zuvor wurde die Trocknung mit der zunächst zur Quellung gebrachten Substanz durchgeführt).

Ethylcellulose. Diese Monografie wurde teilweise zwischen den drei Arzneibüchern Ph. Eur., USP (USA) und JP (Japan) harmonisiert, wie die durch gefüllte und offene Rauten (^♦_♦, ^◊_◊) eingerahmten Textabschnitte zeigen. Bei der Harmonisierung bleiben neben den Prüfvorschriften, die von allen Pharmakopöen gleichlautend akzeptiert werden (Passagen, die nicht von Rauten eingeschlossen sind), häufig auch Passagen bestehen, die (noch) nicht harmonisierbar sind; diese sind von gefüllten (schwarzen) Rauten eingeschlossen (hier: Eigenschaften, Schwermetalle). Passagen, die nur in einer oder zwei der nationalen Pharmakopöen gefordert werden („lokale Anforderungen“), sind von offenen (weißen) Rauten eingeschlossen (hier: Prüfung auf Identität B: „Die Substanz entspricht den Anforderungen an den Gehalt“).

Ausführlichere Informationen über den Harmonisierungsgrad einzelner Monografien erhält man in der Allgemeinen Monografie „5.8 Harmonisierung der Arzneibücher“. Dort steht auch, dass bei Ethylcellulose die Harmonisierung zwischen Ph. Eur. und USP fast vollständig verlaufen ist, während die JP noch keine konkreten Angaben macht, ob oder wann sie die harmonisierten Passagen in Kraft setzt.

Hydrocortisonacetat. Verwandte Substanzen (Flüssigchromatografie): Aus Stabilitätsgründen wurde eine saure Lösungsmittelmischung aufgenommen, die bei der Herstellung der Untersuchungs- und Referenzlösungen verwendet wird. Zudem wurde die Konzentration der Untersuchungslösung a verringert, um das Trennergebnis zu verbessern.

Hypromellose. Funktionalitätsbezogene Eigenschaften: Dieser nicht-verbindliche Abschnitt ist neu. Er listet Prüfungen und Eigenschaften/Kenngrößen auf, die für die galenische Verwendung dieses Hilfsstoffs relevant sind. Wenn Hypromellose als Bindemittel, viskositätserhöhender Hilfsstoff oder Filmbildner verwendet wird, sind Viskosität und Substitutionsgrad relevant. (Gleicher Hinweis auch in der Monografie Methylcellulose). Wenn sie als Matrixbildner in Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung verwendet wird, sind relevante Eigenschaften außerdem: Molekülmassenverteilung (2.2.30), Partikelgrößenverteilung (2.9.31 oder 2.9.38) und Fließverhalten von Pulvern (2.9.36).

Mannitol. Diese Monografie wurde teilweise international harmonisiert (siehe Ethylcelullose). Definition: Auf der Basis aktueller Chargendaten wurde die untere Gehaltsgrenze herabgesetzt.

Eigenschaften: Die Beschreibung wurde korrigiert (Zerfließbarkeit gestrichen, Löslichkeit in Ethanol).

Prüfung auf Identität C (IR-Spektroskopie): Das Verfahren wurde so verbessert, dass nun gebräuchliche Mikrowellengeräte (Anforderung 600 bis 700 Watt, anstelle 1000 bis 1300 W) verwendet werden können.

Prüfung auf Identität D (Dünnschichtchromatografie): Das Trägermaterial der DC-Platte, Kieselgel G (enthält Calciumsulfat-Hemihydrat), wurde durch Kieselgel R (enthält organische Bindemittel) ersetzt.

Schmelztemperatur: Die bisher nur als Prüfung auf Identität enthaltende Bestimmung der Schmelztemperatur wurde als Prüfung auf Reinheit aufgenommen.

Reduzierende Zucker: Das ursprünglich aus dem Japanischen Arzneibuch stammende Verfahren wurde so angepasst, dass nur reduzierende Zucker erfasst werden. Der bisher erlaubte Grenzwert wurde von 0,2% auf 0,1% erniedrigt.

Schwermetalle: Die bisher enthaltene Prüfung auf Blei wurde durch eine Prüfung auf Schwermetalle ersetzt.

Nickel: Das Bestimmungsverfahren wurde verbessert.

Methylprednisolon. Gehalt: Bei der Gehaltsbestimmung wurde die UV-Absorption durch ein LC-Verfahren ersetzt. Dadurch konnte der obere Gehaltsgrenzwert von 103,0 auf 102,0% angepasst werden.

Prüfung auf Identität: In der 1. Identifikationsreihe wurde das bisherige DC-Verfahren durch das neue, unter Gehaltsbestimmung aufgeführte LC-Verfahren ersetzt.

Spezifische Optische Drehung: Das bisher als Lösungsmittel vorgeschriebene Dioxan wurde durch das weniger toxische Ethanol (96%) ersetzt.

Verwandte Substanzen: Das LC-Verfahren wurde revidiert, um die Trennung zusätzlicher Verunreinigungen zu ermöglichen. Ein Grenzwert für nicht spezifizierte Verunreinigungen (0,10%) wurde aufgenommen. Darüber hinaus wurden die Grenzwerte aktualisiert und zwischen den einzelnen Verunreinigungen differenziert.

Verunreinigungen: die Transparenzangabe wurde durch die Aufnahme spezifizierter und anderer bestimmbarer Verunreinigungen stark erweitert.

Minoxidil. Gehalt: Der untere Grenzwert wurde strenger gefasst (99,0% anstelle 98,5%).

Prüfung auf Identität: Aus der 1. Identifikationsreihe wurde die Prüfung mit UV-Vis-Spektroskopie gelöscht, sodass nun die IR-Spektroskopie allein ausreichend ist. Als 2. Identifikationsreihe wurde die Kombination aus UV-Vis-Spektroskopie, DC und Farbreaktion mit Kupfer(II)-sulfat beibehalten.

Aussehen der Lösung: Die Prüfung wurde gestrichen.

Verwandte Substanzen: Das LC-Verfahren wurde verbessert und die Grenzwerte für Verunreinigungen präzisiert.

Verunreinigungen: Zwei Verunreinigungen wurden aus der Transparenzangabe gelöscht, da sie in keiner der untersuchten Chargen vorkam. 

Literatur

[1] Comments concerning revised texts published in the 8th Edition (8.0); http://pharmeuropa.edqm.eu/home/menupage/English/Useful%20Information/Supplementcomments80_E.pdf

[2] Bracher F, Heisig P, Langguth P, Mutschler E, Rücker G, Scriba G, Stahl-Biskup E, Troschütz R, Seitz G, Schirmeister T (Hrsg). Arzneibuch-Kommentar, Wissenschaftliche Erläuterungen zum Europäischen Arzneibuch und zum Deutschen Arzneibuch. Fortsetzungswerk. Aktuelle Ausgabe, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart