ASS-Wirkung aufgehoben

Betrachtet man die inzwischen fast 100-jährige Geschichte des Schmerz- und Fiebermittels Metamizol, so drängt sich einem der Eindruck auf, dass der Wirkstoff die Fachwelt wie kein anderer spaltet: Während Befürworter Metamizol für sicher, effektiv und in der Schmerztherapie unverzichtbar halten, argumentieren die Gegner vor allem mit der Schwere möglicher Nebenwirkungen und verweisen auf zahlreiche Länder wie die USA oder Australien, in denen Metamizol bereits seit den 1970er Jahren nicht mehr verfügbar und damit sehr wohl verzichtbar ist. Gerade das Agranulozytose-Risiko geriet zuletzt im August 2011 wieder verstärkt in den Mittelpunkt der Berichterstattung. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) veröffentlichte den Fallbericht einer 41-jährigen Patientin, die über zehn Wochen dreimal täglich 30 Tropfen Metamizol wegen Wirbelsäulenbeschwerden eingenommen hatte und im Verlauf aufgrund einer schweren allergischen Agranulozytose fünf Wochen stationär behandelt werden musste. Vor dem Hintergrund seit Jahren steigender Metamizol-Verordnungen in Deutschland nahm die AkdÄ dies zum Anlass, nochmals auf das Risiko dieser sehr seltenen, aber gleichzeitig auch sehr schwerwiegenden Nebenwirkung hinzuweisen. Ein bisher im Zusammenhang mit Metamizol wenig diskutiertes Thema ist die Frage nach möglichen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen. Eine kleine Studie an insgesamt 66 Patienten mit koronarer Herzkrankheit zeigte nun, dass Metamizol den Thrombozyten-hemmenden Effekt von Acetylsalicylsäure fast vollständig aufheben kann. In der Studie wurden Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die auf eine medikamentöse Therapie gemäß den aktuellen Leitlinien eingestellt waren, in drei Gruppen unterteilt:

• Gruppe A bestand aus zehn Patienten, welche die ASS-Einnahme aufgrund einer geplanten Herz-Operation pausierten. Im Mittel waren diese Patienten 74 ± 9 Jahre alt.
• Gruppe B bestand aus 20 Patienten, welche im Rahmen ihrer medikamentösen KHK-Therapie Acetylsalicylsäure einnahmen, das Durchschnittsalter lag bei 78 ± 10 Jahren.
• Gruppe C bestand aus 36 Patienten, welche zusätzlich zu ihrer Standardmedikation Metamizol einnahmen. Das Durchschnittsalter lag hier bei 77 ± 10 Jahren.

Etwa 75% der Patienten in Gruppe B und C nahmen zusätzlich zu Acetylsalicylsäure noch Clopidogrel ein, bei keinem der Patienten lag eine orale Antikoagulation vor.

Die Thrombozytenaggregation wurde ex vivo mittels Arachidonsäure-induzierter Lichttransmissions-Aggregometrie gemessen, die Bildung von Thromboxan mittels Immunoassay. Nach Aussage der Autoren lässt sich durch Verwendung von Arachidonsäure als thrombozytenstimulierendes Reagenz selektiv der Effekt von Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation darstellen.

Gerinnungshemmung durch Metamizol verhindert

In Gruppe A, das heißt bei den Patienten, die Acetylsalicylsäure aufgrund einer geplanten Operation aussetzten, induzierte die Zugabe von Arachidonsäure die Bildung von Thromboxan in hohem Maße, was sich in einer vollständigen Plättchenaggregation widerspiegelte.

In Gruppe B hingegen, also bei den Patienten, die im Rahmen ihrer KHK-Therapie Acetylsalicylsäure einnahmen, konnte die Bildung von Thromboxan – und damit auch die Thrombozytenaggregation – bei jedem der 20 Patienten fast vollständig inhibiert werden.

Bei den Patienten, die als Komedikation Metamizol einnahmen (Gruppe C), wurde die Bildung von Thromboxan nur noch bei jedem zweiten Patienten gehemmt. Dabei entsprach die Thrombozytenaggregation der der Patienten aus Gruppe A – also denen, die Acetylsalicylsäure aussetzten.

Als möglicher Mechanismus der Wechselwirkung wird vermutet, dass Metamizol reversibel an die thrombozytäre COX-1 bindet und so räumlich die Bindung von Acetylsalicylsäure verhindert. Dieser Mechanismus wurde auch schon bei Ibuprofen diskutiert. Wird der COX-Inhibitor Ibuprofen zeitgleich mit ASS eingenommen, so kann Ibuprofen, das eine hohe Affinität zur hydrophoben Bindungsstelle hat, den Zugang der Acetylgruppe verhindern, so dass die irreversible Hemmung der COX-1 unterbleibt.

Die Halbwertszeit von ASS im Plasma beträgt nur 15 bis 20 Minuten, bevor es zu Salicylsäure deacetyliert wird, wobei Salicylsäure selbst keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion hat. Ist eine Bindung von Acetylsalicylsäure innerhalb dieser Zeit aufgrund einer Blockade der COX-1-Bindungsstelle nicht möglich, so ist die Wirksamkeit der Acetylsalicylsäure vermindert. Zwar hat Metamizol selbst ebenfalls nur eine sehr kurze Plasmahalbwertszeit von 14 Minuten, die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten 4-Methylaminoantipyrin, welcher vermutlich auch für die Wechselwirkung mit ASS verantwortlich ist, beträgt jedoch etwa drei Stunden.

Kritisch anzumerken ist, dass bei der Studie nur eine sehr kleine Patientenzahl untersucht wurde. Die Thrombozytenaggregation wurde außerdem nur indirekt und ex vivo gemessen, es wurden keine klinischen Endpunkte erfasst. Inwieweit diese Wechselwirkung auch tatsächlich zu einer erhöhten Rate kardiovaskulärer Ereignisse führt, wird erst noch im Rahmen größerer Endpunktstudien gezeigt werden müssen. Da Metamizol jedoch in zahlreichen Ländern, auch der EU, nicht mehr zugelassen ist, dürfte das (internationale) Interesse an einer solchen Studie möglicherweise nicht besonders hoch sein. Dennoch sollte bei Patienten, die dauerhaft ASS einnehmen müssen, die gleichzeitige und insbesondere längerfristige Einnahme von Metamizol vermieden werden. Dabei ist zu beachten, dass eine Hemmung der ASS-Wirkung auch bei Einnahme anderer Nicht-Opiod-Analgetika auftreten kann. Zu nennen ist hier vor allem Ibuprofen, auch für Naproxen finden sich entsprechende Hinweise in der Literatur. Lediglich für Paracetamol, Diclofenac und Ketoprofen konnten bislang keine Hinweise auf eine mögliche Wechselwirkung mit ASS gefunden werden. Allerdings muss bedacht werden, dass ein im Juli 2013 veröffentlichter Rote-Hand-Brief das kardiovaskuläre Risiko von Diclofenac negativ bewertete. Die Auswahl eines geeigneten Schmerzmittels bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, die dauerhaft ASS einnehmen müssen, stellt vor diesem Hintergrund eine besondere Herausforderung dar.

Bislang findet sich in keiner der gängigen Wechselwirkungsdatenbanken ein Hinweis auf eine mögliche Wechselwirkung zwischen ASS und Metamizol. Das macht das Wissen und die Einschätzung des Apothekers umso wichtiger. 

Quelle

Polzin A, Zeus T, Schöer K, Kelm M, Hohlfeld T. Dipyrone (Metamizol) can nullify the antiplatelet effect of aspirin in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2013; 62(18): 1725–1726.

Hohlfeld T, Saxena A, Schrör K. High on treatment platelet reactivity against aspirin by non-steroidal anti-inflammatory drugsdpharmacological mechanisms and clinical relevance. Thromb Haemost 2013; 109: 825–833.

Fachinfo Novalgin^® Filmtabletten, Stand Februar 2013.

Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Agranulozytose nach Metamizol – sehr selten, aber häufiger als gedacht. Dtsch Aeblt 2011; 108 (33).

Diclofenac – Neue Kontraindikationen und Warnhinweise nach europaweiter Überprüfung der kardiovaskulären Sicherheit. Rote-Hand-Brief vom Juli 2013. Aufgerufen am 18. Dezember 2013 über www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/20130715.pdf

Apothekerin Monika Alter