Erste Enzymersatztherapie bei M. Morquio

Die Mukopolysaccharidosen (MPS) gehören zu den lysosomalen Speichererkrankungen. Unterschieden werden sieben Typen, darunter der Typ IV, der von einem Kinderarzt aus Uruguay 1929 erstmals beschrieben wurde und danach als Morbus Morquio bezeichnet wird. Es existieren zwei Formen, die Mukopolysaccharidosen Typ IV A und Typ B. Die Prävalenz des Typ IV A ist etwa 1:250.000, die Mukopolysaccharidose IV B ist noch seltener. Ursache der Untertypen ist der vererbte Mangel eines von zwei am Abbau von Keratansulfat beteiligter Enzyme: N-Acetylgalactosamin-6-sulfat-Sulfatase bei MPS IV A, und Beta-Dgalactosidase bei MPS IV B. Die N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase (GALNS) ist für den Abbau der Glykosaminoglykane (GAG) in der Zelle verantwortlich. Die GALNS-Enzymdefizienz führt zur Akkumulation der GAG-Substrate Keratansulfat und Chondroitin-6-Sulfat im lysosomalen Zellkompartiment im gesamten Körper. Durch die Akkumulation dieser Substrate kommt es zu einer weitreichenden progredienten Dysfunktion von Zellen, Geweben und Organen. Da der Abbau von Keratan- und Chondroitinsulfat gestört ist, die wichtige Bestandteile von Knorpel und Bindegewebe darstellen, ist der M. Morquio überwiegend charakterisiert durch Veränderungen am Skelettsystem, es kommt zu muskuloskelettalen Komplikationen und Minderwuchs. Abhängig vom Typ kommt es zu fortschreitender psychomotorischer Retardierung. Grundsätzlich kann aber jedes Organsystem befallen sein. Die Erkrankung verläuft individuell mit unterschiedlich rascher Progredienz und verschiedener Organbeteiligung. Morquio-A-Patienten haben eine reduzierte Lebenserwartung. Sie werden selten älter als 20 oder 30 Jahre.

Die Entwicklung der Symptome verläuft langsam, da die Mukopolysaccharide erst nach und nach immer mehr in den Zellen abgelagert werden, sodass sie ihre Funktion verlieren. Dadurch zeigen Babys und kleine Kinder nur wenige Anzeichen der Erkrankung, es ist sogar möglich, dass wegen fehlender Beschwerden die Erkrankung erst im Erwachsenenalter erkannt wird. So wird die Mukopolysaccharidose Typ IV oft erst im zweiten Lebensjahr nach Erlernen des Laufens diagnostiziert. Die Skelettdeformitäten (Platyspondylie, Kyphose, Skoliose, Deformitäten der langen Knochen) nehmen mit dem Wachstum der Kinder an Stärke zu, sie können auch zu neurologischen Ausfällen führen. Im Alter von etwa acht Jahren kommt es zum Stillstand des Wachstums, je nach Schweregrad der Krankheit mit einer Endkörpergröße von 1 bis 1,5 Metern. Beide Untertypen der MPS IV werden autosomal-rezessiv vererbt. Die Diagnose basiert auf dem Nachweis einer vermehrten Ausscheidung von Keratansulfat im Urin und auf dem Nachweis von Galactosyl-Oligosaccharid im Urin bei MPS vom Typ IV B.

Keine Heilung möglich

Eine Behandlung erfolgt rein symptomatisch (Prothesen, chirurgische Eingriffe, Wirbelfusion zur Stabilisierung des Halses). An einer Therapie der Knochenläsionen mit rekombinanten Enzymen wird geforscht. Eine Enzymersatztherapie mit Elosulfase alfa bietet hier nun Hoffnung: Sie kann die Erkrankung zwar nicht heilen, mildert aber bestimmte Symptome bzw. verlangsamt deren Fortschreiten. Elosulfase alfa ist eine rekombinante Form der humanen N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase (rhGALNS) und wird durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt. Elosulfase alfa soll das exogene Enzym N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase ersetzen, das in die Lysosomen aufgenommen wird und den Katabolismus der GAG-Substrate Keratansulfat und Chondroitin-6-Sulfat steigert. Die Enzymaufnahme durch die Zellen in die Lysosomen wird über Kationen-unabhängige Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren vermittelt, wodurch die GALNS-Aktivität und die Clearance von Keratansulfat und Chondroitin-6-Sulfat wiederhergestellt werden. Folge ist eine signifikante Verbesserung der Ausdauer der Patienten. Dies konnte in einer klinischen Studie mit 176 Morquio-A-Patienten durch Leistungssteigerung im Sechs-Minuten-Gehtest gezeigt werden: Schon nach 24 Wochen unter einer wöchentlichen Infusion von 2 mg/kg Elosulfase alfa war im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verlängerung der in sechs Minuten zurückgelegten Gehstrecke um 22,5 m zu beobachten.

Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, verabreicht einmal pro Woche. Das Gesamtvolumen sollte über ca. vier Stunden infundiert werden. Elosulfase alfa wurde in der Studie im Allgemeinen gut vertragen. Die meisten Nebenwirkungen waren Infusionsreaktionen, die nach Beginn der Infusion bis zum Ende des Tages nach der Infusion auftraten. Schwere Infusionsreaktionen waren in den Studien Anaphylaxie, Überempfindlichkeit und Erbrechen.

Für alle Altersgruppen

Es sollte mit einer Behandlung so früh wie möglich begonnen werden. Vorstellbar ist die Behandlung kleiner Kinder im Alter von unter fünf Jahren, allerdings nahm diese Population nicht an den Studien teil. Die Mehrheit der Patienten, die im Rahmen klinischer Studien Elosulfase alfa erhielten, waren Kinder und Jugendliche zwischen fünf und 17 Jahre. Die bisherigen Sicherheitsergebnisse bei 15 Patienten im Alter von unter fünf Jahren passen zu den Ergebnissen, die bei Patienten im Alter von fünf bis 57 Jahren beobachtet wurden. Die EMA hat daher auf Ergebnisse aus Studien zu den pädiatrischen Altersklassen verzichtet, Elosulfase alfa ist zur Behandlung bei Patienten aller Altersklassen indiziert. 

Quelle

Fachinformation Vimizim^®, Stand April 2014

Gesellschaft für Mukopolysaccharidosen e.V., www.mps-ev.de