Kraft schöpfen

Die kurzzeitige Behandlung einer akut dekompensierten (instabilen) Herzinsuffizienz (ADHF, acute decompensated heart failure) mit intravenös verabreichten Inotropika ist in kardiologischen und intensivmedizinischen Abteilungen weit verbreitet. Jedoch wird auch eine Zunahme der Sterblichkeit unter der Behandlung kontrovers diskutiert, weshalb therapeutische Alternativen erwünscht sind. Der in anderen europäischen Ländern schon lange und in Deutschland seit diesem Jahr zugelassene Wirkstoff Levosimendan aus der Gruppe der Calcium-Sensitizer bietet aufgrund seines Wirkmechanismus womöglich Vorteile für die Therapie bzw. weniger Risiken. Er sensibilisiert die Herzmuskelzellen für Calcium-Ionen und erhöht dadurch deren Kontraktionskraft, ohne die Spiegel an Calcium-Ionen zu erhöhen. Levosimendan ist zur Kurzzeit-Behandlung bei akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz indiziert, wenn eine konventionelle Therapie nicht ausreichend ist, und in Fällen, wo die Verabreichung von Inotropika als geeignet betrachtet wird. In einigen aber nicht allen Studien konnte nachgewiesen werden, dass Levosimendan die Inzidenz einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und Tod reduzierte und hämodynamische Verbesserungen erzielte.

Ein Calciumsensitizer, der als Vasodilatator genutzt wird

Levosimendan trägt mit einem dualen Wirkprinzip zur Besserung einer akut dekompensierten Herzinsuffizienz bei: durch Steigerung der Kontraktionskraft (positive Inotropie) und Vasodilatation. Die Kontraktionssteigerung in der Systole resultiert dadurch, dass Levosimendan Calcium-abhängig an kardiales Troponin C (cTnC) bindet und dessen Konformationsänderung stabilisiert. Hierdurch wird die Empfindlichkeit der Herzmuskelzellen für Calcium-Ionen gesteigert, welche entscheidende Mediatoren der elektro-mechanischen Kopplung sind. Es kommt zur gewünschten Erhöhung der Kontraktionskraft der kontraktilen Filamente. Levosimendan wirkt also nicht über eine Erhöhung des intrazellulären Calcium-Ionenspiegels (wie andere positiv inotropen Wirkstoffe, z.B. Digoxin und Dobutamin) und ist unabhängig vom Adenylatcyclase-System (im Gegensatz zu z.B. Katecholaminen). Eine Gefahr von ventrikulären Arrhythmien durch hohe intrazelluläre Calcium-Ionenspiegel und ein erhöhter myokardialer Sauerstoffverbrauch (was bei ischämischen Patienten nachteilig ist) durch Beteiligung des sympathischen Nervensystems ist somit nicht zu befürchten. Auch die Sorge, das Calcium-Sensitizer die der Systole folgende Dissoziation von Calcium von den kontraktilen Proteinen verzögern könnten, konnte entkräftet werden: Levosimendan beeinträchtigt nicht die ventrikuläre Entspannung in der Calcium-armen Diastole, da es Calcium benötigt, um an kardialem Troponin C zu binden. Als weiterer Wirkmechanismus öffnet Levosimendan ATP-sensitive Kalium-Kanäle in der glatten Gefäßmuskulatur, was zu einer Vasodilatation der systemischen und koronaren arteriellen Widerstandsgefäße und der systemischen venösen Kapazitätsgefäße führt. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird durch diese Mechanismen eine Reduktion von Vor- und Nachlast beobachtet. Bei Patienten nach PTCA (perkutane transluminale koronare Angioplastie) oder Thrombolyse aktiviert Levosimendan zudem ein „stunned“ Myokard. So bezeichnet man einen funktionseingeschränkten Herzmuskel, der für kurze Zeit minderdurchblutet war, sich aber wieder erholen kann.

Dosisabhängige hämodynamische Verbesserung

Vier große randomisierte Studien untersuchten den Einfluss von Levosimendan bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz. In der LIDO-Studie (Levosimendan Infusion versus Dobutamin) wurden 203 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz über 24 Stunden mit Levosimendan oder Dobutamin behandelt [2]. Levosimendan zeigte gegenüber Dobutamin eine überlegene Wirksamkeit in Bezug auf hämodynamische Verbesserungen nach 24 Stunden und eine bessere Verträglichkeit. Die Mortalitätsrate war ebenfalls signifikant besser und betrug innerhalb von 180 Tagen nach Behandlung unter Levosimendan 26% und unter Dopamin 38%. Das REVIVE-Programm (Randomized multicenter evaluation of intravenous Levosimendan efficacy) sollte die Wirksamkeit von Levosimendan plus Standardtherapie versus Placebo plus Standardtherapie vergleichen. Eine Erkenntnis des Programms war, dass ein niedriger systolischer (< 100 mmHg) oder ein niedriger diastolischer Blutdruck (< 60 mmHg) einen Risikofaktor für die unter Levosimendan beobachtete leicht erhöhte, allerdings nicht statistisch signifikante Todesrate im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 90 Tagen darstellte (15% vs. 12%). In der RUSSLAN-Studie (Randomized study on safety and effectiveness of Levosimendan in patients with LV failure due to an Acute myocardialinfarct) testete man Levosimendan gegenüber Placebo bei 504 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt [3]. Hauptaugenmerk der RUSSLAN-Studie galt der Sicherheit der Therapie, weshalb als primäre Endpunkte Hypotonie oder Ischämiezeichen gewählt wurden. Hier zeigten sich keine Unterschiede in den Behandlungsgruppen unterschiedlicher Levosimendan-Dosierungen und gegenüber Placebo. In dem schwierig zu behandelnden Kollektiv der Infarktpatienten war zudem die kurz-, mittel- und langfristige Sterblichkeit unter Levosimendan signifikant niedriger als unter Placebo. Die SURVIVE-Studie (Survival of patients with acute heart failure in need of intravenous inotropic support) war eine mit 1327 Patienten und 75 beteiligten Zentren groß angelegte Studie und untersuchte als primären Endpunkt die Mortalität nach 180 Tagen [4]. Anders als in der LIDO-Studie zeigte sich kein verbessertes Überleben unter Levosimendan verglichen mit Dobutamin (Mortalitätsrate 26% vs. 28%). Diese widersprüchlichen Ergebnisse zum Einfluss von Levosimendan auf die Überlebensraten lassen sich nur schwer deuten, und es ist anzunehmen, dass Unterschiede in der jeweiligen Studienpopulation hierfür den Ausschlag geben. Hier sind, wie so oft, weitere groß angelegte klinische Studien erforderlich.

Dosierung und Überwachung

Levosimendan wird nur in Krankenhäusern eingesetzt und sollte denjenigen Einrichtungen vorbehalten sein, die über adäquate Überwachungsmöglichkeiten und Erfahrungen im Umgang mit inotropen Substanzen verfügen. Simdax^® wird körpergewichtsadaptiert als intravenöse Infusion (peripher oder zentral) verabreicht. Zur Herstellung der Infusionslösung muss das Infusionskonzentrat unmittelbar vor der Verabreichung mit 5%-iger Glucose-Lösung auf eine Zielkonzentration von 0,025 mg/ml oder 0,5 mg/ml verdünnt werden. Die Therapie startet dann mit einer Initialdosis von 6 bis 12 µg/kg Körpergewicht, die als zehnminütige Infusion verabreicht wird. 6 µg/kg sollten gewählt werden, um additive hämodynamische Effekte zu minimieren, wenn der Patient eine gleichzeitige intravenöse Gabe eines Vasodilatators oder eines Inotropikums oder beides zu Beginn der Infusion erhält. An die Initialdosis schließt sich für die folgenden 24 Stunden eine kontinuierliche Infusion mit einer Infusionsrate von 0,1 µg/kg/min an. Falls ein gesteigerter hämodynamischer Effekt erforderlich ist und die Initialdosis gut vertragen wurde, kann eine Dosissteigerung auf 0,2 µg/kg/min vorgenommen werden. Spricht der Patient hingegen mit einer überschießenden Wirkung (Hypotonie, Tachykardie) auf die Therapie an, sollte die Infusionsrate auf 0,05 µg/kg/min reduziert oder die Infusion gestoppt werden. Um Fehler bei der körpergewichtsabhängigen Dosisberechnung und Berechnung der sich daraus ergebenden Infusionsrate in ml/h zu vermeiden, sind in der Fachinformation ausführliche Dosistabellen abgebildet. Bei älteren Patienten und bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Gabe ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min oder bei schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert. Das Monitoring besteht aus einer EKG-Überwachung und einer Kontrolle von Herzfrequenz, Blutdruck und Urinausscheidung und sollte für mindestens drei Tage nach Ende der Infusion oder bis der Patient klinisch stabil ist fortgeführt werden. Bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion wird die Überwachung über mindestens fünf Tage empfohlen.

Selten schwere Nebenwirkungen

Im Rahmen der zulassungsrelevanten Studien zählten ventrikuläre Tachykardien, Hypotonie und Kopfschmerzen zu den sehr häufigen Nebenwirkungen; Hypokaliämie, erniedrigte Hämoglobin-Werte, Schlaflosigkeit, Schwindel, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Obstipation), Vorhofflimmern, Tachykardie, Extrasystolen, ventrikuläre Extrasystolen, Herzversagen und Myokardischämie zu den häufigen Nebenwirkungen. Einige unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wie zum Beispiel Hypotonie und Kopfschmerzen, lassen sich zum Teil den vasodilatierenden Eigenschaften von Levosimendan zuschreiben.

Wechselwirkungen

Zu beachten sind Wechselwirkungen mit anderen intravenös verabreichten vasoaktiven Substanzen, da additive Effekte zu einem erhöhten Hypotonierisiko führen können. Die gleichzeitige Gabe von oral verabreichtem Isosorbid-Mononitrat (ISMN) und Levosimendan ergab bei gesunden Probanden eine signifikante Verstärkung der orthostatischen hypotensiven Wirkung. Bezüglich der Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen gibt der Hersteller an, dass Furosemid, Digoxin und Glyceroltrinitrat gleichzeitig mit Levosimendan in miteinander verbundenen intravenösen Systemen gegeben werden können. 

Quelle

[1] Fachinformation Simdax^®, Stand: November 2013.

[2] Follath F et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002;360(9328):196-202.

[3] Moiseyev VS et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002;23(18):1422‒1432.

[4] Mebazaa A et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. JAMA 2007;297(17):1883‒1891.

[5] Pathak A et al. Pharmacology of levosimendan: inotropic, vasodilatory and cardioprotective Effects. J Clin Pharm Therap 2013;38:341–349.

Apothekerin Dr. Verena Stahl