Pelasya® versus Umckaloabo®

Prinzipiell bestehen für das Inverkehrbringen von pflanzlichen Arzneimitteln zwei Möglichkeiten:

• die Registrierung als „traditionelles pflanzliches Arzneimittel“ oder
• die Zulassung als pflanzliches Arzneimittel.

§ 39 a bis d des Arzneimittelgesetzes (AMG) regelt die Modalitäten bei Registrierung als traditionelles pflanzliches Arzneimittel. Danach muss wie bei einer Zulassung der Nachweis der Unbedenklichkeit und angemessenen pharmazeutischen Qualität erbracht werden. Im Unterschied zur Zulassung muss die Wirksamkeit jedoch nicht durch klinische Studien belegt werden (s. Kasten).

Anforderungen gleich hoch?

Die Hexal AG ist der Auffassung, dass damit die Anforderungen an ein registriertes Arzneimittel nicht geringer sind als an ein zugelassenes Arzneimittel. Eine Interpretation, die Widerspruch hervorruft, so auch bei der Firma Schwabe.

Zulassung erfordert klinische Studien

Denn für die Zulassung eines pflanzlichen Arzneimittels muss wie für die Zulassung anderer Arzneimittel ein Zulassungsverfahren durchlaufen werden, in dem unter anderem die Wirksamkeit durch klinische Studien zu belegen ist. Zugelassen werden kann das Arzneimittel nur für die Indikationen, für die in den Zulassungsunterlagen die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nachgewiesen worden ist (s. www.bfarm.de).

Wirksamkeitsnachweis für akute Bronchitis

Das erklärt auch den Unterschied in den Anwendungsgebieten von Umckaloabo® und Pelasya®: Im Rahmen eines Nachzulassungsverfahrens im Jahr 2005 wurde auf Basis der vorgelegten klinischen Studien nur für die akute Bronchitis die Nachzulassung erteilt. Zwar liegen auch Studien bei akuter Rhinosinusitis und grippalem Infekt vor. Mit sieben Placebo-kontrollierten Studien ist die Datenlage bei akuter Bronchitis jedoch am besten.

Keine klinischen Nachweise bei Registrierung

Für das registrierte Arzneimittel Pelasya® mussten solche Nachweise nicht gesondert erbracht werden. Durch Berufung auf die HMPC-Monographie Pelargonium sidoides DC und/oder Pelargonium reniforme Curt. radix darf es zur Besserung von Beschwerden bei Erkältungen eingesetzt werden. Hexal leitet in seiner Pressemeldung daraus ab, dass Pelasya® nicht nur typische Erkältungsbeschwerden der unteren Atemwege wie Husten bekämpft, sondern auch Erkältungsbeschwerden der oberen Atemwege, zum Beispiel Schnupfen, Halsschmerzen oder Schluckbeschwerden. Auf den ersten Blick ein Wettbewerbsvorteil, der jedoch nicht durch klinische Wirksamkeitsbelege untermauert ist. Darauf legt die Firma Schwabe großen Wert: Eine Zulassung erhalte man nur mit einem klinischen Wirksamkeitsbeleg in der beanspruchten Indikation. Eine Registrierung bedürfe keines klinischen Beleges sondern nur der traditionellen Anwendungshistorie bei sehr breit definierten Beschwerden. Dies spiegele auch der Pflichthinweis bei traditionellen Arzneimitteln nach AMG wider. Traditionelle Arzneimittel müssen folgenden Hinweis enthalten: „Dieses Arzneimittel ist ein traditionelles Arzneimittel, das ausschließlich aufgrund langjähriger Anwendung für das Anwendungsgebiet registriert ist.“

Registrierung: Nicht für Kinder unter sechs Jahren

Für Diskussionen sorgt auch die Frage nach der Anwendungsdauer und nach den Einsatzmöglichkeiten im Kindesalter. Laut HMPC-Monographie ist Pelasya® erst ab sechs Jahren indiziert und sollte generell ohne ärztlichen Rat nicht länger als fünf Tage eingenommen werden. In der Fachinformation heißt es dazu wörtlich: „Pelasya^® sollte bei Kindern unter 6 Jahren nicht eingesetzt werden, da keine ausreichenden Daten vorliegen.“

Unzureichende Datenlage bei Kindern auch bei Zulassung?

Als Arzneimittel zugelassene Pelargonium-Präparate wie Umckaloabo^® sind dagegen auch bei Kindern ab einem Jahr indiziert. Die Frage, ob vor diesem Hintergrund Pelasya^® unter Sicherheitsaspekten schlechter zu bewerten ist als zugelassene Arzneimittel, beantwortet Hexal wiederum mit einem klaren Nein und erklärt dies damit, dass sich die unzureichende Datenlage bei der Anwendung bei Kindern auf alle Pelargonium-haltigen Präparate beziehe. Dem widerspricht Schwabe: „Für registrierte Arzneimittel liegen grundsätzlich keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor. Zur Bewertung ziehen die Behörden Angaben oder Berichte über die langjährige Anwendung heran. Diese langjährige Anwendung an Kindern unter 6 Jahren liegt für den in Pelasya^® verwendeten Wirkstoff des dort definierten Extraktionsprozesses nicht vor.“

Für zugelassene Arzneimittel wie Umckaloabo^® erfolge die Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit anhand von Ergebnissen produktspezifischer klinischer Untersuchungen. Nur wenn diese auch für Kinder unter sechs Jahren vorliegen und das Nutzen-Risiko-Verhältnis als positiv belegen, wird das Arzneimittel für diese Altersgruppe zugelassen. Der klinische Wirksamkeitsnachweis zur symptomatischen Therapie der akuten Bronchitis wurde für den in Umckaloabo^® enthaltenen P.-sidoides-Extrakt erbracht und dafür die entsprechende Zulassung für die Anwendung bei Kindern ab einem Jahr erteilt.

Unterschiedliche Extrakte

Studien zum Einsatz von Pelargonium bei Kindern sind mit dem Schwabe-Extrakt EPs^® 7630 gemacht worden, Hexal gibt keine Auskunft über die Herkunft seines Extrakts. Er soll nicht identisch mit dem in Umckaloabo^® enthaltenen Extrakt sein. 

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„The product is the process“ -Interview zur Diskussion um Pelargonium-haltige Arzneimittel

du | Hexal hat mit seiner Klarstellung zu dem registrierten Arzneimittel Pelasya® Fragen zur Zulassung, Indikation und Sicherheit der Pelargonium-haltigen Arzneimittel aufgeworfen. Wir haben Dr. Ilse Zündorf und Prof. Dr. Theo Dingermann vom Institut für Pharmazeutische Biologie der Universität Frankfurt um eine Einordnung gebeten.

DAZ: Wir finden auf dem Markt registrierte und zugelassene Arzneimittel. Wo liegen die Unterschiede? Sind die Anforderungen gleich?

Zündorf: Ganz offensichtlich gibt es hier Unterschiede. Mit der Erteilung einer Zulassung wird dem pflanzlichen Arzneimittel der Status „well established use“ zuerkannt. Dieser Status wird entweder auf Basis eines Vollantrags (noch sehr selten) oder gemäß Artikel 10a der europäischen Richtlinie 2001/83/EG dann vergeben, wenn der Antragsteller nachweisen kann, dass die Wirkstoffe des Arzneimittels für mindestens zehn Jahre allgemein medizinisch verwendet wurden und eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Sicherheit gemäß den Bedingungen des Anhangs I der Richtlinie aufweisen. In diesem Fall werden die Ergebnisse dieser Versuche durch eine einschlägige wissenschaftliche Dokumentation ersetzt.

Im Gegensatz dazu wurde für traditionelle pflanzliche Arzneimittel, für die der Wirksamkeitsbeleg nicht ausreichend erbracht werden kann, in Artikel 16a–16i der europäischen Richtlinie 2001/83/EG ein vereinfachtes Registrierungsverfahren etabliert. Hier treten bibliographische Angaben über eine 30-jährige medizinische Verwendung („traditional use“) an die Stelle des Wirksamkeitsbeleges und ermöglichen unter bestimmten weiteren Voraussetzungen die Erteilung einer Genehmigung in Form einer Registrierung.

Vereinfacht kann man daraus ableiten, dass zugelassene Phytopharmaka im Vorfeld der Beantragung einer Marktzugangserlaubnis extraktspezifische klinische Daten vorgelegt haben, wohingegen registrierte Phytopharmaka auf die Erhebung derartiger Daten verzichtet haben und die Wirksamkeit aus der Tatsache ableiten, dass es seit mindestens 30 Jahren ähnliche Extrakte gibt, die bei einer bestimmten Indikation mehr oder weniger erfolgreich eingesetzt wurden, so dass man beim eigenen Extrakt auf eine analoge Wirksamkeit schließen kann.

DAZ: Bei Umckaloabo^® wird betont, dass die Studien mit einem Spezialextrakt durchgeführt worden sind. Sind die Ergebnisse übertragbar?

Dingermann: Vielleicht sollte man zunächst einmal mit dem Attribut „Spezialextrakt“ ein wenig vorsichtig umgehen. Bei dem in dem Arzneimittel Umckaloabo enthaltenen Extrakt EPs 7630 handelt es sich um eine Tinktur, die mit 11%igem Ethanol hergestellt wurde und so eingestellt wurde, dass formal 1 Teil getrockneter Droge 8 bis 10 Teilen der Tinktur entsprechen (1 : 8–10). Ein klassisches Droge-Extrakt-Verhältnis (DEV), d.h. eine Kennzahl zur Extrakt-Ausbeute, ist nicht angegeben und somit für den Fachmann auch nicht bekannt.

Dennoch basiert auch die Herstellung einer Tinktur auf einem in vielen Teilschritten streng spezifizierten Gesamtprozess, was im Falle des Umckaloabo-Extraktes auch durch die Entwicklungsnummer EPs 7630 deutlich wird. Diese Details der Herstellung sind ebenfalls nicht allgemein zugänglich. Daher gilt für Phytopharmaka ganz besonders das aus dem Bereich der rekombinanten Wirkstoffe abgeleitete Prinzip „the product is the process“. Dieses besagt, dass das konkrete Produkt aus einer mehr oder weniger großen Zahl von streng einzuhaltenden Prozess-Spezifikationen resultiert.

Die reproduzierbare Herstellung von Produkten, die sich in allen Details nicht exakt analysieren lassen, ist die Basis für klinische Studien. Nur so ist es möglich, die Daten, die mit einer Extrakt-Charge erhalten wurden, auf andere Chargen zu extrapolieren.

Bei einem bezugnehmenden Zulassungsverfahren wird diese plausible Systematik ein Stück weit ausgehebelt. Denn ohne dass dies tatsächlich gezeigt wurde, schließt man aus der Tatsache, dass der gleiche Pflanzenteil mit einem ähnlichen Verfahren extrahiert wurde, dass die resultierenden Extrakte hinreichend ähnlich sind, um die Daten eines Referenzextraktes eines anderen Herstellers als Wirksamkeitsbeleg zu verwenden. Dies ist aus wissenschaftlicher Sicht verwunderlich. Allerdings ist dies seit vielen Jahren gängige Praxis.

Erstmalig ist es nun durch das neue europäische Regelwerk möglich, die Systematik, auf der einem Phytopharmakon die Zulassung erteilt wurde, auch tatsächlich zu erkennen. Zugelassene Phytopharmaka haben im Vorfeld der Zulassung extraktspezifische Daten erhoben und vorgelegt. Registrierte Phytopharmaka haben derartige Daten nicht erhoben oder haben darauf verzichtet, diese vorzulegen, und beziehen sich stattdessen auf die Daten, die für ähnliche Extrakte erhoben wurden und in der Literatur, z.T. auch in Form von Monographien, verfügbar sind.

DAZ: In der HMPC-Monographie zu Pelargoniumwurzeln wird die Datenlage zur Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren als unzureichend eingestuft. Die Hersteller zugelassener Präparate verfügen jedoch über eine Zulassung aufgrund klinischer Studien für Kinder. Wie kommt es zu dieser Diskrepanz der Bewertung? Lässt sich daraus die Behauptung generieren, dass allgemein die Datenlage bei Pelargonium-Extrakten für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren unzureichend ist?

Zündorf: Nein, so kann man nicht schließen. Die Datenlage bei Pelargonium-Extrakten für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren wird nur dann für unzureichend angesehen, wenn sich ein Hersteller auf Literatur- bzw. Monographie-Daten bezieht. Dies ist ein angemessenes Vorgehen der Behörden, da Kinder eines besonderen Schutzes bedürfen. Will man einen solchen Extrakt auch Kindern zugänglich machen, muss in extraktspezifischen, klinischen Studien gezeigt werden, dass dies ohne relevante Risiken tatsächlich möglich ist. Die HMPC-Monographie zu Pelargoniumwurzeln trägt diesem Anspruch Rechnung und formuliert einen Anwendungsausschluss bei Kindern unter 6 Jahren. Bedient sich ein Hersteller dieser Monographie, um einen Marktzugang für sein Produkt bescheinigt zu bekommen, muss er diese Einschränkung akzeptieren, auch wenn ein anderes Produkt im Markt ist, das bei Kindern ab 1 Jahr eingesetzt werden kann.

DAZ: In der neuen DPhG-Leitlinie zur Guten Substitutionspraxis wird betont, dass Extrakt nicht gleich Extrakt ist. Kann sich vor diesem Hintergrund ein Extrakt-Hersteller überhaupt auf Studien zu einem Extrakt berufen, wenn er ein anderes Verfahren anwendet?

Dingermann: Die DPhG-Leitlinie zur Guten Substitutionspraxis besitzt nur für zugelassene Arzneimittel Relevanz. Ob es sinnvoll ist, dass eine Zulassung möglich ist auf der Basis von Studien, die mit einem anderen Extrakt erhoben wurden, liegt nicht im Kompetenzbereich einer wissenschaftlichen Gesellschaft. Allerdings sagt die DPhG-Leitlinie zur Guten Substitutionspraxis, dass man im pharmazeutischen Alltag derartige Extrakte nicht zwingend als äquivalent, und damit als untereinander austauschbar ansehen sollte. Dies gilt nach der Leitlinie im Übrigen für Phytopharmaka generell und bezieht sich nicht auf den im Falle der Pelargoniumwurzel-Extrakte vorliegenden, unterschiedlichen Zulassungsstatus als zugelassenes oder registriertes Arzneimittel.

DAZ: Frau Doktor Zündorf, Herr Professor Dingermann, vielen Dank für das Gespräch!