Warnzeichen Hautveränderungen

Auf einem Symposium bei der Jahrestagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft in Dresden standen gravierende Haut-Nebenwirkungen im Fokus. Um zu verhindern, dass eine wirksame Tumortherapie wegen unzumutbarer Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen werden muss, ist ein konsequentes Nebenwirkungsmanagement von Therapiebeginn an wichtig.

Photosensitivität unter BRAF-Inhibitoren

Unerwünschte Wirkungen an der Haut stellen bei BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib (Zelboraf^®), das zur Behandlung von Erwachsenen mit BRAF-V600 Mutation-positivem Melanom eingesetzt wird, ein besonders großes Problem dar, erläuterte Univ.-Prof. Dr. med. Ralf Gutzmer, Hannover. Dazu zählt beispielsweise das Hand-Fuß-Syndrom, das – etwas untypisch – besonders an den Druckpunkten der Füße auftritt. Zur Milderung dieser Nebenwirkung sollte die mechanische Belastung an diesen Stellen möglichst gering sein. Auch Plattenepithelkarzinome werden unter Vemurafenib sehr häufig beobachtet. Als Ursache dafür wird diskutiert, dass die Substanz Signalwege in den Keratinozyten aktiviert, die zu einer paradoxen Proliferation dieser Zellen führen.

Eine weitere wichtige kutane Nebenwirkung ist die Erhöhung der UV-A-Photosensitivität unter Vemurafenib. Zu beachten sei, dass die Lichtempfindlichkeit bereits ein bis zwei Tage nach Behandlungsbeginn beginnen kann und sich im Therapieverlauf kaum verbessert. Verursacht wird diese Nebenwirkung wahrscheinlich durch Vemurafenib–Metaboliten. „Patienten müssen das wissen und sich entsprechend schützen. Wichtig ist auch, die Haut unter der Therapie engmaschig dermatologisch zu überwachen“, so Gutzmer.

Exanthem unter EGFR-Inhibitoren

Wirkstoffe, die in EGFR-Signalwege eingreifen (z.B. Cetuximab, Erlotinib, Gefitinib), haben ebenfalls zahlreiche kutane Nebenwirkungen. „Dies liegt daran, dass EGFR zentrale physiologische Funktionen in der Haut und den Hautanhangsgebilden besitzt“, sagte Dr. Peter Arne Gerber, Düsseldorf.

Die bekannteste und mit Abstand am häufigsten auftretende kutane Nebenwirkung ist das papulopastulöse Exanthem (Rash). Es wird bei etwa 90% der Behandelten bereits in den ersten Tagen bis Wochen beobachtet. Fatalerweise korrelieren Auftreten und Schwere des Rashs mit dem Ansprechen auf die Therapie. Auch Infektionen, darunter Rash-Superinfektionen mit Staphylococcus aureus, und Hauttrockenheit treten auf. Für einen Patienten kann dies so belastend sein, dass eine Dosisreduktion oder sogar ein Therapieabbruch notwendig werden.

Mechanismen teilweise geklärt

In Kooperation mit einer Arbeitsgruppe vom Institut für Krebsforschung an der Uniklinik für Innere Medizin der Universität Wien konnten Arne Gerber und seine Mitarbeiter nun erstmals den Mechanismus für diese Nebenwirkungen aufklären. Im Mausmodell sowie in Patientenproben zeigten sie, dass die EGFR-Blockade zentrale Prozesse in der Haut entscheidend stört. So beruhen die beobachteten Hautentzündungen auf einer vermehrten Ausschüttung von Zytokinen und Chemokinen, die Entzündungszellen in die Haut locken. Auch wird durch die EGFR-Blockade die Produktion körpereigener Antibiotika – wie antimikrobieller Peptide oder Defensine – gestört, sodass Infektionen leichter entstehen können. Außerdem kommt es zur Down-Regulation von Barriere-Genen, die den Feuchtigkeitsverlust der Haut steuern. Dies erklärt die fortschreitende Hauttrockenheit.

Diese Erkenntnisse können bei der Entwicklung eines therapeutischen Grundkonzepts mit Barriere-stabilisierenden, antiseptischen, antibiotischen und antiinflammatorischen Maßnahmen helfen, erläuterte Gerber. Empfohlen werden eine antiseptische Lokaltherapie mit Chlorhexamed oder Octenidin und eine Basisbehandlung mit lokalen Glucocorticoiden (z.B. Mometason, Prednicarbat). Bei Infektionen kommen Lokalantibiotika (Fusidinsäure, Metronidazol) zum Einsatz. Reicht dies nicht aus, kann sich nach Erregernachweis eine systemische Therapie (z.B. Minocyclin, Doxycyclin) anschließen. Beim Pruritus, der als Nebenwirkung häufig unterschätzt wird, aber bei etwa 15% der Patienten auftritt, werden vor allem rückfettende Hautpflege-Produkte, Polidocanol-haltige Externa und Antihistaminika (z.B. Cetirizin) empfohlen. Eine interessante Option bei schweren Fällen ist Aprepitant, das eigentlich als Antiemetikum bei Chemotherapie-induziertem Erbrechen eingesetzt wird. Gerber fand heraus, dass in den Hautläsionen von Patienten, die mit Erlotinib behandelt worden waren, eine Akkumulation von Mastzellen stattgefunden hatte. Eine Degranulation dieser Mastzellen setzt Mediatoren frei, die Pruritus fördern. Der Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist Aprepitant ist in der Lage, diese Aktivierung der Mastzellen zu verhindern. Daher ist der Wirkstoff in besonders schweren Fällen von Pruritus unter einer EGFR-Hemmer-Therapie eine vielversprechende Option.  

Quelle

Lichtenberger BM et al. Epidermal EGFR controls cutaneous host defense and prevents inflammation. Sci Transl Med (2013), 5: 199ra111

Uniklinik Düsseldorf entschlüsselt Ursachen für Hautnebenwirkungen zielgerichteter Tumormedikamente, Pressemeldung vom 26. August 2013, www.uni-duesseldorf.de

Gerber PA et al. More on aprepitant for Erlotinib-induced pruritus. NEJM (2011) 364: 486–487.

Apothekerin Dr. Claudia Bruhn