Kardiovaskuläre Risiken von Makrolid-Antibiotika

Stuart Schembri und Kollegen berichten in ihrer aktuellen Veröffentlichung im British Medical Journal, dass der Einsatz von Clarithromycin bei akuten Exazerbationen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und bei ambulant erworbenen Pneumonien (community-acquired pneumonia, CAP) langfristig mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert ist [1]. Da Clarithromycin zu den am häufigsten verordneten Makroliden zählt, ist diese Erkenntnis auf den ersten Blick von großer Bedeutung für die Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS). Sie relativiert sich aber, wenn man die Studienergebnisse, die untersuchte Patientengruppe und das Studiendesign in den richtigen Kontext einordnet.

Beobachtungsstudien: Vor- und Nachteile

Bei der aktuellen Veröffentlichung handelt es sich um eine Beobachtungsstudie zweier Datensätze: zum einen der EXODUS-Datensatz: Hier wurden zwischen 2009 und 2011 Patienten aufgrund einer akuten Exazerbation einer COPD in eines von 12 britischen Krankenhäuser aufgenommen (COPD-Datensatz). Beim zweiten Datensatz handelt es sich um Patienten der Edinburgher Pneumonie Kohorte. Sie wurden zwischen 2005 und 2009 mit einer ambulant erworbenen Pneumonie in einem der NHS Lothian Krankenhäuser Edinburghs behandelt (CAP-Datensatz). Beobachtungsstudien haben den Vorteil, dass ihre Ergebnisse besser auf Alltagssituationen übertragbar sind, da sie nicht den strengen Kontrollen und teilweise künstlichen Bedingungen von randomisierten klinischen Studien unterliegen. Ein wesentlicher Nachteil des Studiendesigns ist aber, dass mögliche Störfaktoren (confounder) nicht hinreichend kontrolliert werden können und durch aufwendige statistische Untersuchungen "herausgerechnet" werden müssen.

Für beide Datensätze wurde untersucht, ob innerhalb eines Jahres nach der Clarithromycin-Gabe kardiovaskuläre Ereignisse, die zu Krankenhausaufnahme führten (zum Beispiel aufgrund eines akuten Koronarsyndroms), als Spätfolge auftraten. Ein weiterer Untersuchungsgegenstand waren kardiovaskulär bedingte und sonstige Todesfälle binnen eines Jahres. Hierzu wurden jeweils die Patienten eines Datensatzes, die Clarithromycin erhielten, mit denjenigen verglichen, die kein Clarithromycin verordnet bekamen. Im COPD-Datensatz nahmen 281 von 1343 Patienten (20,9%) und im CAP-Datensatz 980 von 1631 Patienten (60,1%) Clarithromycin ein. Kritisch anzumerken ist, dass sich unter den mit Clarithromycin behandelten Patienten der CAP-Kohorte mehr Raucher, Diabetiker und Patienten mit einer schwerwiegenderen ambulant erworbenen Pneumonie befanden. Für sie war das Risiko, ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, per se erhöht. Es wurde versucht, diese Ungleichgewichte zu eliminieren, indem man Störfaktoren wie Alter, Geschlecht, Comorbiditäten (wie beispielsweise kardiovaskuläre Erkrankungen) und Nicotin-Konsum mit statistischen Methoden ausglich.

Mehr kardiovaskuläre Ereignisse nach Clarithromycin

Innerhalb eines Jahres nach dem Exazerbations-bedingten Krankenhausaufenthalt trat bei 26% der COPD-erkrankten Clarithromycin-Anwender und 18,4% der Nicht-Anwender ein kardiovaskuläres Ereignis auf, das eine Krankenhauseinweisung erforderlich machte. In der CAP-Kohorte waren 12,6% im Vergleich zu 7,4% betroffen. Anhand dieser Daten und nach Ausgleich von Störfaktoren konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer Clarithromycin-Gabe und kardiovaskulären Ereignissen festgestellt werden (bereinigte hazard ratio in der COPD-Kohorte: 1,50; 95% KonfidenzintervalI (CI) 1,13 bis 1,97; bereinigte hazard ratio in der Pneumonie-Kohorte 1,68; 95% CI 1,18 bis 2,38). Die Werte zeigen, dass das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses nach Clarithromycin-Therapie in beiden Gruppen um mindestens 50% erhöht war (Abbildung 1 und 2 visualisieren das Auftreten eines kardiovaskulären Ereignisses in beiden Kohorten mit der Zeit).

Bei Patienten der COPD-Kohorte, die mit Clarithromycin behandelt wurden, konnte zudem ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten eines akuten Koronarsyndroms nachgewiesen werden (bereinigte hazard ratio 1,67; 95% CI 1,04 – 2,68), dieses war in der CAP-Kohorte statistisch nicht signifikant. Ähnlich verhielten sich die Zusammenhänge zwischen einer Clarithromycin-Gabe und kardiovaskulär bedingter Mortalität; in der COPD-Kohorte konnte ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko abgeleitet werden (bereinigte hazard ratio 1,52; 95% CI 1,02 – 2,26), in der CAP-Kohorte nicht. Bei beiden Datensätzen ließ sich keine Assoziation mit allgemeiner Mortalität nachweisen.

Therapiedauer entscheidend?

Um den möglichen Einfluss der antibiotischen Therapiedauer auf kardiovaskuläre Ereignisse zu untersuchen, wurden die Clarithromycin-Anwender vier Gruppen zugeordnet (Therapiedauer < 3 Tage, 3 – 6 Tage, 7 Tage und > 7 Tage). Patienten beider Datensätze, die Clarithromycin weniger als drei Tage lang einnahmen, zeigten kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Hingegen bestand bei Patienten, die Clarithromycin länger als sieben Tage erhielten, ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko (hazard ratio der COPD-Kohorte 1,73; 95% CI 1,04 – 2,88; hazard ratio der CAP-Kohorte 2,02; 95% CI 1,34 – 3,04). Die Wahrscheinlichkeit eines kardiovaskulären Ereignisses erhöht sich nach Aussage der Autoren mit steigender Therapiedauer von Clarithromycin. Sie geben aber zu bedenken, dass eine lange Therapiedauer auch meist Ausdruck einer schwerwiegenderen Erkrankung ist, die ihrerseits Einfluss auf das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses hat.

Nicht verallgemeinern

Die Autoren der Studie weisen darauf hin, dass ihre Ergebnisse, welche Clarithromycin-Verordnungen als Bestandteil einer stationären Therapie untersuchen, nicht auf den ambulanten Bereich übertragen werden können. Da es sich um eine Beobachtungsstudie handelt, fordern die Wissenschaftler randomisierte kontrollierte Studien und große Studien aus dem ambulanten Sektor zur Überprüfung ihrer Aussagen. Sie warnen davor, die gängige Verordnungspraxis allein aufgrund ihrer Ergebnisse zu verändern. Schließlich ist der gerichtete Einsatz von Makrolid-Antibiotika unter Einhaltung der erforderlichen Therapiedauer erfolgreich und im Falle von bestimmten Erkrankungen, wie z. B. der schweren ambulant erworbenen Pneumonie, mortalitätssenkend. Es sollte auch davon abgeraten werden, von den dargestellten Zusammenhängen mit Clarithromycin auf andere Makrolid-Antibiotika zurückzuschließen. Bei den untersuchten Indikationen, akute Exazerbation einer COPD und ambulant erworbene Pneumonie, empfiehlt sich aber aufgrund der Studienergebnisse eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse beim Einsatz von Clarithromycin.

Apothekerin Dr. Verena Stahl, Saarbrücken