Harter Kampf gegen resistente Staphylokokken

Zu den Strukturmolekülen zählt neben der Zellwand mit den integrierten Oberflächenadhäsionsproteinen auch die Polysaccharid-Kapsel, die die Bakterien vor Phagozytose schützt. Die Oberflächenadhäsionsproteine (microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules, MSCRAMMs) dienen der Verankerung des Mikroorganismus in der extrazellulären Matrix des Besiedelungsgewebes im / am Wirt. Zu diesen MSCRAMMs gehören unter anderem Verklumpungsfaktoren, Protein A, aber auch verschiedene Proteine, die beispielsweise Fibronectin, Elastin, Kollagen oder Knochen-Sialoprotein binden können [1].

Neben den Adhäsionsmolekülen, die in der Zellwand verankert sind, sezernieren Staphylokokken weitere Adhäsionsmoleküle, die als SERAM (secretable expanded repertoire adhesive molecules) bezeichnet werden. Der Cocktail der sezernierten Proteine ist meist außerdem noch um Exotoxine und Superantigene erweitert, die die Zellen des Wirtsorganismus schädigen bzw. eine überschießende Immunantwort im Wirt induzieren.

Ein wichtiger Virulenzfaktor, der sowohl zur Zellwand als auch zu den sezernierten Molekülen zählt, ist eine Matrix aus Polysacchariden und Proteinen, die als Biofilm bezeichnet wird und von bestimmten Bakterien gebildet wird, wenn sie eine Oberfläche besiedeln. Dieser Biofilm bettet verschiedene Bakterienzellen ein und bietet einen Schutz sowohl vor Antibiotika als auch vor Abwehrmechanismen des Wirts.

Fasst man die Variabilität zusammen, können Staphylokokken verschiedenste Lebensräume im und am Menschen (bzw. Tier) besiedeln, da sie sowohl aerob als auch anaerob leben können. Sie können Biofilme entwickeln oder eine Polysaccharidkapsel ausbilden. Und sie variieren in der Zusammensetzung der verschiedenen Virulenzfaktoren und Resistenzen gegenüber unterschiedlichen Antibiotika.

Impfstoff statt Antibiotikum?

Wenn kein Antibiotikum mehr greift und die antibiotische Wirkstoff-Pipeline eher leer ist, wäre eine clevere Alternative, von vornherein die Infektion zu verhindern. Ähnliche Resistenzprobleme und einen Impfansatz als erfolgreiches Lösungskonzept hat es bereits mit Haemophilus influenzae Typ b oder Streptococcus pneumoniae gegeben, gegen die mittlerweile standardmäßig geimpft wird [4]. Allerdings ist ein derartig wandlungsfähiges Bakterium wie S. aureus ein schwieriges Ziel, um mit einem bestimmten Antigen einen möglichst umfassenden Impfschutz gegen die verschiedenen Infektionsmöglichkeiten zu erreichen.

In Analogie zu den Kapsel-Polysacchariden von H. influenzae, S. pneumoniae oder Neisseria meningitidis wurden auch von S. aureus zwei Kapsel-Polysaccharide in Form von Protein-Konjugat-Impfstoffen getestet. Allerdings waren die bisher durchgeführten Studien erfolglos. Ein anderes getestetes Kohlenhydrat-Antigen, das Poly-N-Acetylglucosamin (PNAG), ist an der Ausbildung des Biofilms beteiligt und kommt in acetylierter und deacetylierter Form vor, wobei erste Untersuchungen die deacetylierte Variante als erfolgversprechender einstuften. Auch Verklumpungsfaktoren, das Enterotoxin B und verschiedene andere Proteine wurden bereits als potenzielle Antigene untersucht. Als ein vielversprechendes Antigen wurde dabei ein Eisen-Oberflächenprotein (iron surface determinant B, IsdB) identifiziert, das nach den ersten positiven Ergebnissen unter der Bezeichnung V710 in einer großen Phase-II/III-Studie genauer getestet wurde.

Die Phase-II/III-Studie

Insgesamt 7983 Studienteilnehmer an 165 Orten in 26 Ländern erhielten entweder den Impfstoff (einmal 60 µg V710; n = 3981) oder ein Placebo [5, 6]. Alle Patienten standen kurz vor einer größeren Herz-Operation. Endpunkt der Studie war die Vermeidung von Staphylokokken-Infektionen innerhalb von zwölf Monaten nach der Operation.

Erstaunlicherweise war in der Verumgruppe die Anzahl der Todesfälle infolge einer S.-aureus -Infektion signifikant höher als in der Placebogruppe (15 vs. 4), obwohl in den Geimpften ein für eine Immunisierung (scheinbar) ausreichend hoher Antikörpertiter induziert worden war. Zudem erlitten mehr Patienten in der Verumgruppe ein Multiorganversagen oder eine MRSA-Infektion als in der Placebogruppe. Offensichtlich brachte der Impfstoff nicht nur keinen Schutz, sondern sogar ein höheres Risiko, an einer Staphylokokken-Infektion zu erkranken.

Was könnte das Problem sein?

Sicherlich ist die extreme Wandlungsfähigkeit des Bakteriums ein großes Problem bei einer Impfstoffentwicklung. Hier könnte ein Multi-Komponenten-Impfstoff erfolgversprechender sein, der aus verschiedenen S.-aureus -Molekülen zusammengesetzt wird. Eine Schwierigkeit liegt aber wahrscheinlich in einem sehr konserviert vorkommenden Oberflächenprotein von S. aureus, dem Protein A (Abb. 1).

Protein A ist in biochemischen Labors bestens bekannt als das Mittel der Wahl, um sehr selektiv Antikörpermoleküle aus einer Proteinmischung aufzureinigen. Dabei bindet Protein A sehr spezifisch an den konstanten Fc-Teil des Antikörpers, der im menschlichen Körper normalerweise eigentlich mit Rezeptoren auf Makrophagen oder Natürlichen Killerzellen interagiert, um das gebundene Antigen durch das Immunsystem zu eliminieren. Wird nun durch die Impfung mit IsdB-Antigen die Bildung schützender Antikörper induziert, könnte es sein, dass bei einer Infektion mit S. aureus genau diese Antikörper von Protein A auf der Bakterienoberfläche gebunden werden. Dann wären die Antikörper nicht mehr in der Lage, das Immunsystem zu stimulieren, dass es die Bakterien eliminiert. Man könnte sich sogar vorstellen, dass ein an Protein A gebundener Antikörper über seine beiden Antigen-bindenden Domänen an das Eisen-Oberflächenprotein IsdB anderer Bakterien bindet und dass auf diese Weise quasi Bakterienklumpen entstehen, die dann zu größeren Problemen im Körper führen.

Es ist ernüchternd, dass diese große Studie erfolglos war. Allerdings hat sie wieder einen Baustein zum besseren Verständnis einer Staphylokokken-Infektion geliefert. Wahrscheinlich müssen andere Impfstrategien entwickelt werden, die weniger die Bildung von Antikörpern als vielmehr eine zelluläre Immunantwort induzieren. Mit NDV-3, der N‑terminalen Region eines Agglutinin-ähnlichen Proteins auf der Oberfläche des Bakteriums, wird inzwischen ein neues Antigen getestet, das – zumindest in Mäusen – eine schützende T-Helferzellantwort induziert hat [4]. Wie das Antigen das menschliche Immunsystem stimuliert, müssen klinische Studien zeigen, die jetzt anlaufen.

Staphylococcus aureus ist ein schwer zu bekämpfender Feind, der in den USA bereits massive Probleme bereitet. In Deutschland ist die Situation (noch) nicht ganz so schlimm. So bleibt zu hoffen, dass wir bald entweder noch ausreichend wirksame Antibiotika oder aber geeignete Impfstoffe zur Verfügung haben.