Wie Phytos und Arzneimittel interagieren

Aktuelle amerikanische Studien zeigen zudem, dass 20 bis 30% der Konsumenten von verschreibungspflichtigen Arzneimitteln gleichzeitig auch Phytopharmaka einnehmen, und dies häufig ohne ihren behandelnden Arzt diesbezüglich zu informieren [5, 6]. Umgekehrt gilt, dass über 70% der regelmäßigen Konsumenten von Phytopharmaka gleichzeitig auch verschreibungspflichtige Medikamente einnehmen [5]. Obwohl derartige Daten für Europa nicht vorliegen, ist hier von durchaus vergleichbaren Einnahmemustern und Patientengewohnheiten auszugehen. Damit sind die Voraussetzungen für unerwünschte Interaktionen zwischen Phytopharmaka und Arzneimitteln auch in Deutschland in weiten Bevölkerungskreisen grundsätzlich gegeben.

Risikofaktoren und -gruppen

Besonders vulnerabel hinsichtlich potenzieller Interaktionen zwischen Phytopharmaka und Arzneimitteln sind ältere und chronisch kranke sowie multi-morbide Patienten. So hat eine US-amerikanische Studie gezeigt, dass über 50% der über 60-jährigen Patienten mindestens fünf verschiedene Medikamente (verschreibungspflichtige und nicht-verschreibungspflichtige Arzneimittel) dauerhaft einnehmen, und dass jeder dritte Patient sogar mehr als fünf verschreibungspflichtige Medikamente regelmäßig erhält [6]. Fast jeder Zweite dieser Patienten nahm zusätzlich zu seinen ärztlich verordneten Medikamenten zumindest ein OTC-Produkt und/oder Nahrungsergänzungsmittel. Die Studie ergab zudem, dass insgesamt 4% der Senioren zum Zeitpunkt der Untersuchung Arzneimittelkombinationen einnahm, für die das Risiko schwerwiegender Interaktionen bekannt war, wobei davon die Hälfte der Fälle OTC-Arzneimittel betraf [8].

Zudem wurde über die letzten fünf Jahre in den USA eine bemerkenswerte Zunahme des Gebrauchs von Phytopharmaka unter älteren Patienten registriert. So gaben in aktuellen Umfragen 40% bis 70% der befragten Senioren einen regelmäßigen Gebrauch von Phytopharmaka an [6, 9]. Umfragen haben weiterhin ergeben, dass weniger als 50% der US-Senioren ihren Phytopharmaka-Gebrauch ihren Ärzten mitteilen [10, 11, 12]. Damit ist die Kombination einer bestehenden Polypharmakotherapie mit der zusätzlichen Einnahme von diversen Selbstmedikationen (häufig Phytopharmaka) und der diesbezüglich geübten Verschwiegenheit der Patienten gegenüber dem behandelnden Arzt eine typische Risiko-Trias, die sich insbesondere bei älteren Patienten häufig findet [13].

Besonders in Patientenpopulationen mit schwerwiegenden chronischen Erkrankungen, die per se bereits eine komplexe Polypharmakotherapie erfordern, werden häufig pflanzliche Arzneimittel eingenommen. So erhalten onkologische Patienten [14], HIV-Infizierte [15], Patienten mit Organtransplantationen [16], Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie chronischen Nierenerkrankungen in der Regel eine Vielzahl von Medikamenten, häufig mit enger therapeutischer Breite. Umfragen haben ergeben, dass zwischen 13 und 63% der Krebspatienten [17], 67% der HIV-Infizierten [18] und zwischen 49 und 75% der Dialysepatienten/nierentransplantierten Patienten zusätzlich pflanzliche Arzneimittel einnehmen [16].

Internationale regulatorische Richtlinien

Die zunehmende Bedeutung und Relevanz von Phytopharmaka-assoziierten Arzneimittelinteraktionen wird auch durch die diesbezüglichen internationalen regulatorischen Leitlinien unterstrichen. Die 2012 aktualisierte Leitlinie der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) zu Arzneimittelinteraktionen umfasst erstmals auch generelle Empfehlungen zur Untersuchung von Arzneimittelinteraktionen mit Phytopharmaka und einzelnen kritischen Nahrungsmitteln, wie Grapefruit-Saft, um die Fachinformationen von Arzneimitteln möglichst einheitlich mit entsprechenden Informationen auszustatten [19]. Die Leitlinie empfiehlt zudem, dass neue Phytopharmaka vom Hersteller auf ihr mögliches Interaktionspotenzial hin getestet werden.

Der 2012 aktualisierte Leitlinien-Entwurf der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zu Arzneimittelinteraktionen listet und kategorisiert erstmalig pflanzliche Produkte wie Echinacea als einen schwachen Inhibitor der Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A2 und CYP2D6, sowie Ginkgo und Kanadische Gelbwurz als schwache Inhibitoren von CYP3A. Die FDA definiert schwache Inhibitoren als Auslöser einer Interaktion, welche die Exposition (das heißt die AUC) eines sensitiven Substrates um 25 bis 100% erhöht oder die Clearance um 20 bis 50% senkt [20].

Patienteninformation und -kommunikation

Da bei der Behandlung der oben genannten Patientengruppen mit Phytopharmaka besondere Risiken wie Organabstoßung oder andere schwerwiegende Nebenwirkungen bestehen und häufig Substanzen mit enger therapeutischer Breite (z. B. Zytostatika und Immunsuppressiva) zum Einsatz kommen, sollten diese Patienten grundsätzlich nach der zusätzlichen Einnahme von Phytopharmaka befragt und über diesbezügliche Risiken umfassend beraten werden. Dies ist umso wichtiger, da viele Verbraucher pflanzliche Arzneimittel generell als harmlos und sicher betrachten. Nach einer Umfrage des Allensbacher Instituts für Demoskopie aus dem Jahre 2010 wird in der Bundesrepublik das Risiko von Nebenwirkungen bei Einnahme von pflanzlichen Arzneimitteln sehr viel geringer eingeschätzt als bei konventionellen Arzneimitteln [7]. Auf einer Skala von 0 = ‚sehr gering‘ bis 10 = ‚sehr groß‘ beurteilt die Bevölkerung die Gefahr von Nebenwirkungen bei pflanzlichen Arzneimitteln im Durchschnitt mit dem Skalenwert von 2,8, bei konventionellen Arzneimitteln hingegen mit 6,5. Es ist daher wichtig, immer wieder darauf hinzuweisen, dass die natürliche Herkunft von pflanzlichen Arzneimitteln nicht grundsätzlich mit einer höheren Arzneimittelsicherheit und fehlenden Nebenwirkungen einhergeht. Vielmehr werden Phytopharmaka grundsätzlich über dieselben Enzyme und Transportproteine aufgenommen, verteilt, metabolisiert und ausgeschieden wie synthetische Arzneistoffe. Gleiches gilt für die Bindung an pharmakologische Zielstrukturen (z. B. Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle, etc.). Demzufolge erscheinen, mechanistisch betrachtet, pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen mit pflanzlichen Arzneimitteln grundsätzlich mindestens ebenso wahrscheinlich wie die Vielzahl der dokumentierten Wechselwirkungen zwischen synthetischen Arzneimitteln.

Informationen für Fachkreise und Interpretation von Daten bezüglich klinischer Relevanz

Aus der vorliegenden Fachliteratur wird deutlich, dass Berichte über Arzneimittelwechselwirkungen, welche pflanzliche Arzneimittel betreffen, oft inkonsistent und verwirrend sind und zudem oft keine nützlichen Informationen zur Dosisabhängigkeit und klinischen Relevanz derartiger Wechselwirkungen enthalten. Aufgrund der bisherigen Erfahrungen scheint dies hauptsächlich daran zu liegen, dass die Prädiktivität etablierter In-vitro-Methoden für pflanzliche Arzneimittel deutlich schlechter ist als für chemisch synthetisierte Arzneimittel. Dies beruht unter anderem auf

1. Schwierigkeiten in der Identifikation der Substanz(en), die als Inhaltsstoff von Phytopharmaka für eine Arzneimittelwechselwirkung ursächlich sind,

2. dem variablen Gehalt derartiger Inhaltsstoffe in den verschiedenen Produkten oder Chargen pflanzlicher Arzneimittel, und

3. dem häufigen Fehlen von Daten zur oralen Bioverfügbarkeit der relevanten Inhaltsstoffe pflanzlicher Arzneimittel.

Aus diesen Gründen überrascht es nicht, dass In-vitro-Daten in aller Regel das Auftreten und das Ausmaß von Arzneimittelwechselwirkungen in vivo nur unzureichend vorhersagen.

Tierexperimentelle Studien zur Charakterisierung von Arzneimittelinteraktionen sind generell kritisch zu sehen, da die ausgeprägten Speziesunterschiede hinsichtlich der involvierten Enzyme und Transporter eine zuverlässige Extrapolation der Daten vom Tier auf den Menschen nicht zulassen.

Vor diesem Hintergrund stellen kontrollierte klinische Interaktionsstudien noch immer die einzige zuverlässige Informationsquelle bezüglich Ausmaß und Relevanz von Phytopharmaka-Wechselwirkungen mit Arzneimitteln dar. Bezüglich der Interpretation der Ergebnisse ist die differenzierte Betrachtung der eingesetzten Dosierungen und auch der Behandlungsmodalitäten (Posologie und Behandlungsdauer) insbesondere bei Induktionsfragestellungen entscheidend. Im Falle von Phytopharmaka schließt dies die Kenntnis der Interaktions-vermittelnden Inhaltsstoffe und deren teilweise stark schwankender Gehalt in verschiedenen pharmazeutischen Produkten mit ein. Üblicherweise erfordern Phytopharmaka-Interaktionsstudien daher eine sorgfältige analytische Charakterisierung der eingesetzten Produkt-Chargen. Weiterhin sind die Ergebnisse solcher Studien zunächst als streng produktspezifisch zu betrachten, das heißt, dass sie sich nicht ohne Weiteres auf Produkte anderer Hersteller übertragen lassen.

Bei der Interpretation von Design und Ergebnissen klinischer Studien gilt es überdies zu bedenken, dass Produkte, die unter chronischer Einnahme zu einer Enzym-/Transporter-Induktion führen (z. B. Johanniskraut-Produkte mit hohem Hyperforin-Gehalt), am Therapiebeginn zunächst inhibierend wirken können [20]. Entsprechende pharmakokinetische Effekte sollten daher in klinischen Interaktionsstudien sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachgabe im "Steady-State" erhoben werden.

In Interaktionsstudien, welche Effekte auf gastro-intestinale Transporter wie ABCB1 (P-Glykoprotein, P-gp) untersuchen, können zudem die Abfolge und der Zeitabstand der Einnahme von Prüfpräparat und Transporter-Substrat wesentlichen Einfluss auf den Effekt haben. Im Falle des kompetitiven P-gp-Inhibitors Verapamil konnte z. B. gezeigt werden, dass die Transporter-Inhibition am stärksten ausfällt, wenn Verapamil eine Stunde vor dem Transporter-Substrat verabreicht wurde. Schon bei gleichzeitiger Einnahme von Inhibitor und Substrat fiel die P-gp-Inhibition deutlich geringer aus, während Effekte bei Gabe des Inhibitors ein und zwei Stunden nach Gabe des Substrates nur noch marginal waren [21]. Derartige Beispiele zeigen, dass die genaue Betrachtung von zunächst scheinbar unerheblichen Studiendesign-Details für die Interpretation von Interaktionsdaten aus klinischen Studien wichtig sein kann und scheinbare Inkonsistenzen zwischen Studien möglicherweise erklären kann. Zudem bieten derartige Ergebnisse auch einen praktischen Nutzen im klinischen Alltag, z. B. durch die Erkenntnis, dass man P-gp-basierte Wechselwirkungen durch eine zeitversetzte Einnahme von Inhibitor und Substrat auf einfache Art und Weise vermeiden oder zumindest minimieren kann.

Da die Vorhersagbarkeit von Phytopharmaka-assoziierten Interaktionen auf der Basis von In-vitro-Studien mit humanen Zellen oder Zellfraktionen begrenzt ist, erscheint die simultane "Phänotypisierung" der Aktivitäten mehrerer CYP-Enzyme durch die gleichzeitige Gabe einer Kombination von prototypischen, sensitiven CYP-Substraten in einer Studie (sogenannte "Cocktail Studien") als attraktive und effiziente Methode, derartige Wechselwirkungen zu untersuchen. Es sind bereits verschiedene Substrat-Cocktails wissenschaftlich validiert etabliert, die somit einen sicheren und kosteneffizienten Weg darstellen, Phytopharmaka-assoziierte Wechselwirkungen zu identifizieren, die auf der Hemmung von CYP-Enzymen oder auf der Hemmung des Arzneimitteltransporters P-gp beruhen [22].

Klinische Evidenz

In den letzten Jahren lässt sich ein substanzieller Fortschritt bei der Erforschung und Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen von verschiedenen pflanzlichen Arzneimitteln feststellen [23]. Dies gilt allerdings fast ausschließlich für die Untersuchung Phytopharmaka-vermittelter pharmakokinetischer Wechselwirkungen. Studien zu pharmakodynamischen Interaktionen sind hingegen nach wie vor selten und beschränken sich weitgehend auf mögliche gerinnungsmodulierende Effekte bei Comedikation von Phytopharmaka (z. B. Ginkgo, asiatischer und sibirischer Ginseng, Knoblauch) mit dem oralen Antikoagulans Warfarin. Ansonsten sind pharmakodynamische Interaktionen von Phytopharmaka weitgehend durch Fallberichte dokumentiert.

In nahezu allen vorliegenden pharmakokinetischen Interaktionsstudien werden Phytopharmaka als Auslöser/Verursacher von Interaktionen mit konventionellen Arzneimitteln beschrieben. Allerdings ist auch der umgekehrte Sachverhalt möglich, das heißt, Phytopharmaka können grundsätzlich auch durch andere Arzneistoffe in ihrer Exposition oder Wirkung verändert werden, also das Objekt einer Arzneimittelwechselwirkung darstellen. Die diesbezügliche klinische Evidenz ist allerdings marginal, das heißt, in Ermangelung von klinischen Studien wurde dieser Aspekt von Interaktionen mit Phytopharmaka bislang nicht einmal annähernd angemessen beleuchtet [23]. Ursächlich dafür sind häufig fehlende methodische Voraussetzungen, da derartige Studien die Identifizierung der pharmakodynamisch aktiven Inhaltsstoffe erfordern, um entsprechende durch Inhibitoren oder Induktoren hervorgerufene Expositionsveränderungen zu quantifizieren. So bleibt die Fragestellung von Phytopharmaka als Objekt von Arzneimittelwechselwirkungen ein wichtiges Feld zukünftiger Forschung, insbesondere angesichts der aktuellen Entwicklung einer Reihe von innovativen Phytopharmaka-Formulierungen, welche unter anderem das Ziel haben, die limitierte Bioverfügbarkeit zahlreicher Phytopharmaka zum Teil drastisch zu erhöhen [24].

Trotz des Fortschritts in der klinischen Beschreibung von Phytopharmaka-vermittelten pharmakokinetischen Interaktionen ist die Gesamtzahl publizierter Studien nach wie vor gering. Interaktionsstudien mit Warfarin, Cyclosporin und antiretroviralen Substanzen, die sich alle durch eine enge therapeutische Breite auszeichnen, sind relativ zahlreich, jedoch sind wenige Studien mit anderen Arzneistoffen mit enger oder beschränkter therapeutischer Breite veröffentlicht. Bei den mechanistischen Interaktionsstudien sind nur wenige CYP-Enzyme, nämlich CYPA2, CYP2D6 und CYP3A4, gut untersucht, während das Interaktionspotenzial von Phytopharmaka mit Enzymen der CYP2C-Familie (CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19) weniger gut untersucht ist, und nur eine Studie publiziert ist, die den Effekt auf CYP2B6 untersucht hat.

In diesem Zusammenhang ist ebenfalls zu erwähnen, dass die Induzierbarkeit von CYP-Enzymen wie CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 durch Phytopharmaka klinisch genauso relevant ist wie die Inhibition. Daher sollte die Induzierbarkeit dieser Arzneimittel-abbauenden Enzyme durch pflanzliche Arzneistoffe immer gleichrangig zu ihrem Inhibitionspotenzial untersucht werden. Dabei sollte auch die Co-Regulation weiterer CYP-Enzyme, z. B. die Co-Induktion von CYP3A4 und CYP2C durch Liganden des Pregnan-X-Rezeptors oder die Co-Induktion von CYP3A4 und dem Arzneimitteltransporter ABCB1, berücksichtigt werden.

Klinische Studien, die den Effekt von Phytopharmaka auf andere wichtige arzneimittelabbauende Enzyme wie z. B. Phase-II-Enzyme Glucuronosyl- oder Acetyltransferasen untersuchen, fehlen vollständig, wären aber notwendig, um unser Wissen und Verständnis über derartige Interaktionen und die zugrunde liegenden Mechanismen zu erweitern.

Fazit

In den letzten Jahren lässt sich ein substantieller Fortschritt bezüglich des wissenschaftlichen Problembewußtseins und in der Erforschung und Bewertung von Phytopharmaka-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen feststellen. Dennoch besteht weiterhin erheblicher Bedarf, durch aussagekräftige klinische Studien unser Verständnis von Phytopharmaka-assoziierten Arzneimittelwechselwirkungen zu erweitern und die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären. Patientenrelevante Informationen bezüglich klinischer Relevanz und Risikokonstellationen lassen sich derzeit ausschließlich aus sorgfältig geplanten und durchgeführten klinischen Interaktionsstudien herleiten, da für Phytopharmaka In-vitro-Daten und Tierstudien bezüglich Interaktionsfragestellungen nicht prädiktiv sind. Bekannte Risikopopulationen für Phytopharmaka-vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen sind vor allem ältere und multimorbide Individuen sowie Patienten, die komplexen Pharmakotherapien mit Substanzen mit geringer therapeutischer Breite ausgesetzt sind (z. B. Onkologie- und Transplantationspatienten, HIV-Patienten sowie Patienten unter Antikoagulation). Da bekannt ist, dass Patienten ihre behandelnden Ärzte oft nicht von sich aus über ihre Selbstmedikationen informieren, müssen Angehörige der o. g. Risikogruppen grundsätzlich nach der zusätzlichen Einnahme von Phytopharmaka befragt und über eventuelle Interaktionsrisiken proaktiv und umfassend von Arzt und Apotheker beraten werden.